吴栋梁柱陈捷通讯作者
（广东医科大学附属医院胸心外科；广东湛江524001）
摘要：肠道菌群相互依存、竞争，其可以产生多种免疫调节因子，通过各种途径影响人体的免疫功能，对人体免疫系统的发育过程具有重要作用，与人体健康有着密切关系。由于肠道菌群与各系统疾病关系错综复杂，有肠-肝轴、肠-脑轴、肠-肺轴等理论。肠道菌群、宿主免疫和肺部菌群之间是一个相互依存的整体，与感染、代谢、过敏等疾病紧密联系，也是当前研究热点。同时，人们发现肠道菌群可以通过调节宿主免疫进而对肺癌进展起到抑制或促进作用。随着对肠道菌群、宿主免疫与肺癌关系的深入研究，有望从新的角度为肺癌诊断、治疗提供证据，可进一步降低肺癌病死率，提高患者生存率、生存质量。
关键词：肠道菌群；宿主免疫；机体健康；肺癌
EffectofgutmicrobiotaregulatinghostimmunityonlungcancerresearchWudong1,Liangzhu1,Chenjie1※.(1.DepartmentofCardiothoracicSurgery,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalUniversity,Zhanjiang524001,China)
Abstract:Gutmicrobiotaisinterdependentandcompetitive.Itcanproduceavarietyofimmuneregulatoryfactors,affectingtheimmunefunctionofthehumanbodythroughvariousways,andplaysanimportantroleinthedevelopmentofthehumanimmunesystem,andiscloselyrelatedtohumanhealth.Becausetherelationshipbetweengutmicrobiotaandvarioussystemdiseasesiscomplicated,therearetheoriesofgut-liveraxis,gut-brainaxis,andgut-lungaxis.Gutmicrobiota,hostimmunityandlungmicrobiotaareaninterdependentwhole,whichiscloselyrelatedtodiseasessuchasinfection,metabolismandallergy.Itisalsoahotresearchtopic.Atthesametime,ithasbeenfoundthatthegutmicrobiotacaninhibitorpromotetheprogressionoflungcancerbyregulatinghostimmunity.Withthein-depthstudyontherelationshipbetweengutmicrobiota,hostimmunityandlungcancer,itisexpectedtoprovideevidenceforthediagnosisandtreatmentoflungcancerfromanewperspective,whichcanfurtherreducethemortalityrateoflungcancerandimprovethesurvivalrateandqualityoflifeofpatients.
Keywords:Gutmicrobipta;Hostimmunity;Physicalhealth;Lungcancer
肠道菌群由细菌、病毒、真菌和原生动物组成并定植于肠道的动态群落，研究最广泛的是细菌[1,2]，人体肠道约有1.0×1014微生物，种类多达1000多种[3]，约97%为厌氧菌，包括厚壁菌门、拟杆菌们、放线菌门和梭状菌门等；它们基因组是我们细胞的100倍以上，具有独特的编码基因组[4]。肠道菌群在机体中发挥重要的生理作用，比如影响机体代谢、调节机体免疫发育成熟，但由于其多样性、复杂性、不可知性决定着其研究的难度。目前研究其与机体的健康关系多局限于检测代谢物、菌群比例等与疾病的相关性，对其机制了解甚少。
肺癌是全球对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌（鳞癌、腺癌、腺鳞癌等）占75%-80%[5]。从2004-2010年这7年间，全国死因监测系统登记恶性肿瘤死亡680059例，因肺癌死亡166024例，死亡率31.93/10万人，且死因构成比持续增加[6]。2018年2月国家癌症中心发布最新一期全国癌症统计数据，肺癌发病率、死亡率仍为众癌之首。由于许多肺癌患者就诊时已经为中晚期，即使有手术治疗、放射治疗、化学治疗、靶向治疗及新兴的免疫治疗等方法，但预后仍非常差。这就迫切要求我们需寻找方便、快捷、经济的方法，做到肺癌早诊断、早治疗。许多研究表明，肠道菌群与机体健康密切相关，肠道菌群通过多种复杂途径调节宿主免疫影响肺部疾病。本文进行综述肠道菌群、宿主免疫及肺部疾病之间的关系，进一步论证三者对肺癌发生发展的关联性，为肺癌防治提供新的策略。
1、肠道菌群
肠道菌群从多方面影响人类健康，如新陈代谢、胃肠道健康和免疫反应等[7]。人于母体时，由于胎盘屏障，我们认为胎儿生长发育环境是无菌的，出生后渐渐才获得微生物群，但这一说法与许多研究结果相互矛盾[8]。研究表明，即使羊膜没有破裂，羊水中也可发现细菌；胎儿母体中存在大量微生物，包括胎盘、羊水、胎粪；子宫内微生物群落的改变导致炎症反应与早产、脑、眼和肺部疾病等有关[9]。婴儿出生后，除了与外界接触，婴儿肠道菌群建立多依赖于母亲口腔、乳汁[8]。随着个体的发育，肠道菌群不断完善，趋于动态平衡，参与生命活动。肠道和大脑之间通过神经、内分泌、免疫等途径相互联系；肠道微生物参与肠-脑轴功能反应，对脑功能（如焦虑、抑郁、认知）的影响依赖迷走神经的激活，也可刺激迷走神经系统影响免疫调节；肠道菌群可调节固有免疫系统，促炎性细胞、抗炎因子的表达，间接影响脑功能[10]。肠道菌群的平衡对机体稳态起到重要作用，参与胃肠道的正常活动、食物与药物代谢、抵抗病原体入侵、刺激免疫系统和合成维生素。研究指出，小肠微生物群是饮食的关键信号，可通过调节肠上皮免疫等过程参与宿主的消化和吸收；同时，粪便菌群的变化与微生物有关[11]。随着老年社会的到来，各种慢性疾病也变得格外常见，比如恶性肿瘤、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病、帕金森病，由于肠道菌群是个未知领域，研究肠道菌群与这些慢性疾病的关系成为热点。如肠道微生物通过触发趋化因子产生、T细胞募集与结直肠癌发生过程有密切关系，通过改变这些菌群，促进免疫细胞群浸润，可能获得良好预后[12]；肠道菌群代谢产物对动脉粥样硬化发生有重要的促进或抑制作用，为通过益生菌、粪菌移植(Fecalmicrobiota
transplantation，FMT)的治疗动脉粥样硬化提供理论基础[13]。
2、肠道菌群与宿主免疫的关系
肠黏膜免疫系统，如肠系膜淋巴结（Mesentericlymphnodes，MLN)、Peyer’s集合淋巴结及孤立淋巴结滤泡，构成机体最大的免疫器官，受食物、外来病原体、肠道定植菌刺激而产生免疫因子参与机体免疫调节[14]。肠系膜淋巴结的免疫反应存在昼夜节律性变化，通过分析小鼠Per2和Bmal1基因转录、CD4+及CD8+等T细胞数、CD19+B细胞数、CD4+Foxp3+T细胞数在昼夜时间点的波动情况，发现肠道粘膜免疫系统在一天不同时间段对抗原刺激表现不同[15]。婴儿期是肠道菌群定植的关键时期，此时期肠道菌群定植受阻将影响宿主免疫发育及增加过敏性疾病的发生，而肠道菌群定植又受宿主基因型、分娩方式、喂养方式和抗生素治疗的影响[16]。有研究发现缺乏肠道微生物无菌小鼠中，其未能有完善的免疫系统，肠上皮细胞产生免疫因子较少，容易导致致病菌穿过肠道屏障感染机体[17]。Cabinian等[18]发现信号淋巴细胞激活分子家族成员4（Signalinglymphocyte-activationmoleculefamilymember4,SLAMF4)是肠道免疫的调节剂，利用GFPtg骨髓嵌合体小鼠、淋巴毒素-α和TNLG8A-缺陷小鼠及悉生小鼠为研究对象，发现SLAMF4诱导直接发生在肠黏膜，不涉及肠道相关淋巴结；肠道菌群，特别是肠道厌氧菌，以及肠道抗原提呈细胞（Antigenpresentingcell,APC）是SLAMF4诱导的关键因素。白介素-2（Interleukin-2,IL-2）在细胞分化、免疫反应和自稳态过程中影响各种淋巴细胞亚群，如刺激调节性T细胞（RegulatoryTcell,Treg)、CD4+T细胞、CD8+T细胞的产生和分化[19]。Zhou等[20]研究发现小鼠肠道中，T细胞的IL-2产量不影响Treg数量；肠道菌群和由小肠中巨噬细胞产生的白介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）的介导下，由3类固有淋巴细胞产生的IL-2对维持Treg、肠道免疫稳态以及膳食抗原的耐受具有关键作用。一种由单基因编码的单价免疫球蛋白A（ImmunoglobulinA，IgA）样抗体可保护产肠毒素大肠杆菌感染的仔猪，猪的胃肠道和人相似，为肠道感染的防控提供新的思路[21]。不过近期研究表明，肠道上皮细胞的内质网应激反应依赖于肠道共生菌群，可以不经过T细胞信号通路引发IgA免疫反馈，保护肠道上皮、抵御肠道炎症[22]。由于肠道菌群与机体的关系复杂多样，肠道菌群如何影响宿主免疫需要我们继续探索，令我们欣慰的是我们有效地利用先进技术不断取得突破，最近有研究共生菌是保护宿主免受病原体侵害的关键，但感染病原体、共生菌和免疫系统是相互作用，免疫共生菌模型提示：清除病原体需要宿主系统与共生菌协同作用[23]；肠道Peyer’s集合淋巴结中树突细胞可通过Mincle-Syk轴感知肠道共生菌，从而促进肠道中辅助性T细胞17（T-helper17cells，Th17）及天然淋巴细胞产生白介素-17（Interleukin-17，IL-17）及白介素-22（Interleukin-22，IL-22），以调节肠道屏障功能[24]；组织驻留记忆T细胞可以保护被感染的宿主，在炎症性肠病（Inflammatoryboweldisease，IBD）患者肠黏膜中，促炎症性组织驻留记忆T细胞积累，CD4+CD69+CD103+组织驻留记忆T细胞的存在与IBD患者病情恶化有关，适应性免疫与先天性免疫可介导IBD的保护作用[25]。总的来说，肠道菌群通过多种免疫途径影响着生物体的健康，它们之间的发生发展机制尚未明确，不过以上研究表明它们相互作用是复杂的，需要我们从不同角度去研究。
3、肠道菌群、宿主免疫与肺部疾病关系
无论从中医还是西医角度研究分析，肠-肺之间联系是密切的。《内经》有“肺与大肠相表里”论点，指出：肺与肠不仅在生理上相互联系，病理上相互影响，治疗上相互为用(肺病治肠、肠病治肺、肺肠合治)[26]。在环境因素中，微生物对肠道和肺免疫反应的形成起着重要作用，并影响免疫反应和炎症的发展，特发性肺炎综合征病理生理研究证据支持肠-肺轴这一假说[2]。与肠道菌群相似，即使浓度较低的肺部菌群也可以引起宿主免疫系统产生，肺部的菌群失调(数量和/或质量的变化）与呼吸系统疾病发生发展有关[2,27]。越来越多的研究揭示肠道和肺之间的免疫学关系，肠道菌群对肺部免疫的影响已得到广泛研究，一些研究已将肠道菌群、肺部菌群变化与宿主免疫联系起来，比如慢性阻塞性肺病（Chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）、囊性纤维化、哮喘、肺移植和肺损伤等的发生发展与三者变化有关联，但它们之间机制仍未明朗[28-31]。共同粘膜学说指出，吸入的抗原被Peyer’s集合淋巴结捕获，并传递给APC，未成熟的T细胞和B细胞被诱导至Peyer’s集合淋巴结，致敏化后的T细胞和B细胞迁移到MLN和胸导管进入血流，分布到不同的效应部位，包括肠相关淋巴组织(Gut-associatedlymphatictissue,GALT)、呼吸道和乳腺，最后特定IgA被分泌防止病原体附着在粘膜上[2]。在大肠杆菌引起的肺炎模型中，共生菌群可以加强核心因子-κB（NuclearfactorkappaB,NF-κB）DNA结合活性而降低IL-1β、人巨噬细胞炎性蛋白2（Macrophageinflammatoryprotein2,MIP2）等的表达，还可以通过Toll样受体4（Toll-likereceptor4,TLR4）加强中性粒细胞浸润和肺泡巨噬细胞的活性对抗大肠杆菌性肺炎[32]。利用基于16SrRNA基因扩增高通量测序显示，气道菌群在COPD的发展中起重要作用，与正常肺部菌群对比，COPD患者的肺部菌群发生改变，即使在临床稳定时期，也可能导致潜在致病性微生物的慢性感染[33]。由于COPD患者的肠道通透性增高致肠道功能改变，患有COPD患克罗恩病（Crohn'sdisease，CD）患病率往往增加[34]。肠道菌群一直被认为是急性肺损伤、脓毒症的重要原因，一些炎症怀疑与细菌通过胃肠道进入血液易位有关，利用脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）灌注小鼠肺脏会导致血液和盲肠中微生物群发生急剧变化，而这些变化可以通过抗生素来改变[35]。临床研究表明，重症患者肺部对细菌的抵抗力下降，肠道菌群可以调节肠粘膜屏障以保护机体稳态[36]。人类免疫缺陷病毒（Humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染的肺炎患者，配对支气管肺泡灌洗和粪便微生物群(细菌和真菌)检测，并在体外检测发现肠道微生物产物对巨噬细胞效应因子表型有影响[37]。总的来说，肠道菌群与肺部疾病之间的关系是未知的。目前，研究多集中于肠道与肺部菌群的分布结构、代谢产物等可以检测的领域，由于该领域范围广，影响因素众多，我们企图寻找连接两者的通道，提出了肠-肺轴、共同粘膜等概念。但肠道和肺部菌群与宿主免疫关系目前仍是模糊的，肠道菌群参与并促进机体免疫系统的发育成熟，通过血液、淋巴系统等影响肺部免疫和肺部疾病，完整而处于动态平衡的肠道菌群对于肺部疾病的缓解、预后有重要的作用。不过目前关于肠道菌群、肺部菌群、宿主免疫之间的研究只是该领域冰山一角。
4、论证肠道菌群、宿主免疫与肺癌关系
McQuade等[38]综述近年肠道菌群对癌症及癌症治疗的进展，指出：1、特定肠道菌群、菌群代谢产物通过多种机制，引发或调控癌症的发生；2、肠道菌群对免疫宿主系统调节会影响抗癌免疫，菌群紊可能会增加癌症风险；3、共生菌群影响免疫检查点抑制剂(Immunecheckpointinhibitors，ICIs)、干细胞移植、放化疗和细胞疗法的疗效和毒性；4、肠道菌群可作为癌症治疗的生物标志物，但需考虑多种生物、环境、社会影响因素；5、FMT、益生菌/益生元、膳食干预等手段有望用于提高抗癌疗效。近期，通过16SrRNA基因扩增测序技术检测30例健康人和30例肺癌患者肠道菌群，发现两者菌群的丰度、多样性方面存在显著性差异[39]。Bingula等[40]研究手术及新辅助化疗后手术的肺癌患者肠道、肺部及上呼吸道菌群，评估特异性微生物及其对免疫功能的影响，提示肺部菌群和肠道菌群具有相互作用。研究指出，肠道菌群在肠道局部粘膜、全身水平影响着炎症和免疫功能，通过建立Lewis肺癌小鼠模型，结果表明顺铂联合万古霉素、氨苄西林和新霉素混合抗生素（Antibioticcocktailofvancomycin,ampicillin,andneomycin，ABX）处理小鼠可以破坏宿主肠道共生菌群并存活率低，肿瘤较单纯顺铂处理的小鼠大，顺铂联合乳酸杆菌的小鼠肿瘤更小并成活率高；该实验进一步基因表达研究表明，ABX可同通过上调血管内皮生长因子A（VascularendothelialgrowthfactorA，VEGFA）表达和下调Bax蛋白和周期素依赖激酶抑制剂1B（Cyclindependentkinaseinhibitor1B，CDKN1B）表达而部分削弱顺铂的作用，同时，ABX处理的小鼠CD8+T细胞中γ干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）、人颗粒酶B和穿孔素表达表现出抗肿瘤反应[41]。在肺腺癌模型中，用万古霉素根除革兰阳性菌，可以减弱环磷酰胺化疗疗效，与肿瘤内CD8+T效应/FoxP3+调节性T细胞比率降低有关[42]。从手术中切除肺癌标本检测到多种同样存在于肠道菌群，可以认为菌群引起慢性炎症导致肺癌，不过我们仍需要观察和进一步研究炎症在肺癌发生中的病因作用，从而使其成为新的治疗模式[43]。近年来，利用ICIs评价肠道微生物群在肺癌治疗中的作用引起关注[44]；最初这方法是使用小鼠黑色素瘤模型进行的，不过该模型也适用于其他类型癌症的研究，口服双歧杆菌鸡尾酒与针对程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein-1，PD-1）及其配体PD-L1轴的ICIs治疗对肿瘤控制效果相同[42]。ICIs的耐药性主要归因于肠道菌群组成的异常，抗生素可抑制肺癌患者ICIs的临床疗效，FMT可明显改善ICIs的抗肺癌效果[45]。由于肺癌的异质性，肠道菌群的多样性，宿主免疫系统的复杂性，三者之间关系仍是未知的。在后续研究中，我们应从宿主免疫监视、防御、调控方面系统阐述肠道菌群与肺癌之间关系，揭示它们之间的作用机制，为临床提供新的防治方案。
5、展望
Bingula等[44]综述肠道菌群、肺部疾病和宿主免疫相关研究成果，总结肠-肺之间相互作用的途径：1、进入肠粘膜的微生物及其产物被吞噬，并通过APC转移到MLN，刺激T细胞和B细胞的激活，随着适当的归巢受体表达，这些细胞可以通过淋巴和血液循环回到原始位置(肠粘膜)或远端位置（如肺上皮细胞和肺淋巴结），在那里，它们可以直接作用于目标或继续刺激其他免疫细胞；相反，从肺粘膜开始，最后到肠道的远端效应，虽然目前还不为人所知，但也有一种可能性，即肺部微生物的产物可以在肠道粘膜中发挥作用。肠-肺微生物群落的研究目前有很多限制，绝大多数研究都局限在相关性研究上，许多微生物群落还不能体外培养，不能确定相关微生物群落的变化是否是这些疾病的原因或结果；此外还需要系统地对人类和动物菌群与肺部疾病之间的纵向关系进行研究，尤其是在疾病发生的不同时期持续进行研究[46]。目前，对于肠道菌群、宿主免疫和肺部菌群研究，多从经典的免疫途径去阐述它们之间的关系，由于其涉及范围广且复杂。随着检测技术发展，研究者的努力，在肠道菌群、宿主免疫与肺部疾病（如肺癌等）错综复杂关系中，后续研究应该明确特定微生物成分功能，了解潜在机制，寻找更多对机体有益的菌群，为临床研究、诊断、治疗提供新思路。总而言之，我们只有充分理解肠道菌群、宿主免疫与肺癌之间相互作用，我们才能学会优化肠道菌群，提高宿主免疫监视，增强宿主抗肺癌免疫力，达到防治肺癌的目标。
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