疼痛和瘙痒的神经环路基础与细胞分子机制

论文摘要

近年来随着科学研究的深入,关于痛觉和痒觉的研究日益增多。痛觉和痒觉作为两种不同的感觉,有着不同的行为学表现,痒觉的行为学表现为主动地抓挠,而痛觉的表现则为被动地缩回。因此研究疼痛与瘙痒具有着重要的生物学意义。众所周知,痒觉是一种能够引起抓挠欲望的不愉快的感觉,大多数皮肤性疾病和一些系统性疾病都伴随着严重的瘙痒症状。痒觉产生后除了引起难受厌恶的感觉之外,抓挠后还会产生很舒服的愉悦感,并形成一种越挠越痒一越痒越想挠的恶性循环。然而目前有关痒觉的研究大多集中在外周和脊髓水平,关于痒觉在大脑如何进行信息处理、编码和加工的研究相对较少。另外,相比分子和细胞水平,在环路和网络水平的痒觉研究寥寥无几,而介导痒觉不同体验组分的神经环路基础更属未知。基于以上对研究现状的剖析,我们率先探讨了中脑腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area,VTA）不同的细胞类型在痒觉不同组分中的贡献及其工作机制。在该研究中,我们首先借助光纤记录技术和各种转基因小鼠,发现中脑奖赏中心VTA脑内的GABA能神经元和多巴胺能神经元在痒觉发生过程中呈现两种不同的激活反应。GABA能神经元可被急性痒刺激瞬时激活,与抓挠的启动几乎同步,而多巴胺能神经元则只有在抓挠持续一段时间以后才会发生激活。有意思的是,如果通过让小鼠戴一种自制的脖套（collar）,阻止动物抓挠致痒剂注射部位的皮肤,则多巴胺能神经元的激活可被彻底阻断,而GABA能神经元的激活反而更加明显。接下来我们通过光遗传手段操控两种不同类型的神经元,发现可以对急性痒引起的抓挠行为的发生次数和抓挠间隔产生不同的影响。进一步,通过光遗传操作和条件性位置厌恶和条件性位置偏好实验,再次确证了VTA脑区两类神经元分别调控痒觉的两种不同组分,即GABA能神经元介导了致痒剂引起的厌恶感,而多巴胺能神经元则介导了抓挠之后带来的愉悦感。最后,我们发现VTA脑区的两类神经元在慢性痒动物模型中同样发挥类似的作用。这些研究结果从新的角度揭示了瘙痒-抓挠-愈痒-愈挠的恶性循环的神经环路机制,为加深理解痒觉的高位中枢发生原理提供了理论依据和科学支撑,也为临床上慢性瘙痒症病人的治疗提供了重要的思路线索和理论指导。除了上面提到的痒觉环路的研究,我还积极探索疼痛方面的研究,近期我与实验室其他同学合作,共同完成了另一项关于酸敏感离子通道（ASIC）在前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex,ACC）调节慢性痛发病机理的研究。慢性痛是一种严重危害人类健康的疾病,然而目前还缺乏有效的治疗方法。虽然酸敏感离子通道1a （acid-sensing ion channel 1a,ASICla）已经被发现参与疼痛的外周和中枢信息处理,但其潜在的机制并不清楚。在本研究中,我们发现,ASIC家族成员ASIC1a在成年小鼠ACC内存在高丰度的表达,ASIC1a的局部脑区敲减、敲除或功能抑制都能很好地缓解外周足底注射完全弗氏佐剂导致的慢性炎症痛的感觉过敏症状,同时阻断ACC区锥体神经元兴奋性突触长时程增强（Long-Term Potentiation,LTP）的发生。分子机制层面,我们发现,ASIC1a主要通过引起胞内PKCλ激酶的磷酸化从而促进谷氨酸AMPA受体GluA1的上膜,进而参与LTP的诱导和痛敏状态的建立。此项研究不仅对完善理解ASIC1a通道的生理功能和ACC皮层突触可塑性的非经典离子通道机制具有很好的科学意义,也为临床上针对皮层突触功能异常改变的新型镇痛药的开发提供了新思路和新靶点。未来,随着科学技术的进步和科学研究的深入,我们相信将会有更多的研究,从分子、细胞以及神经环路等各个层面阐述疼痛和瘙痒发生发展的不同机制,为我们深刻了解和认识这两种感觉提供更多的支持,同时也为临床上治疗这两种疾病提供更多的理论指导和科学依据。

论文目录

文章来源

类型: 国内会议

作者: 苏鑫裕

关键词: 慢性痛,瘙痒,中脑腹侧被盖区,能神经元,多巴胺能神经元,厌恶,奖赏,前扣带回皮层,酸敏感离子通道,长时程增强,蛋白激酶

来源: 中国生理学会张锡钧基金第十五届全国青年优秀生理学学术论文交流及评奖会议;中国生理学会第十三届全国青年生理学工作者学术会议 2019-12-21;2019-12-22

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 生物学,基础医学

单位: 上海交通大学医学院

分类号: R338

DOI: 10.26914/c.cnkihy.2019.066827

页码: 16-17

总页数: 2

文件大小: 150k

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