（贺州市人民医院肾内科广西贺州542800）
【摘要】肾病综合征是一组以肾小球病变为主的综合征，男性发病率高于女性，表现为高度水肿、高脂血症、低蛋白血症和大量蛋白尿等，不仅严重危害到患者的身心健康和生活质量，并且，随着病情的发展和迁延不愈，还易进展为难治性肾病综合征，可出现急性肾功能衰竭、血栓性疾病和严重感染等并发症，进而对患者的生命安全造成严重的威胁，为此临床需积极探寻有效的治疗方案。国内有作者报道泼尼松联合环孢素A对该疾病具有良好的治疗效果，现将泼尼松联合环孢素A治疗难治性肾病综合征的作用机理、方法和临床疗效进行综述总结，以期为后续临床提供有效的参考。
【关键词】泼尼松；环孢素A；难治性肾病综合征
【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2018）23-0001-02
原发性肾病综合征是常见的肾小球疾病，根据对糖皮质激素的反应，分为激素敏感型、激素抵抗型和激素依赖型，后两者可称为难治性肾病综合征[1]。难治性肾病综合征临床治疗比较棘手[2]。泼尼松属于肾上腺皮质激素类药物，环孢素A是一种新型的免疫抑制剂，两者进行联合使用，能够可获得满意的治疗效果[3]。
1.泼尼松联合环孢素A治疗难治性肾病综合征的作用机理
环孢素A是一种新型、高选择性的强效免疫抑制剂，自1983年用于预防器官移植的排异反应，不久就用于治疗难治性肾病综合征。是由11个氨基酸组成的环形多肽，属于真菌的活性代谢物，不仅能够有效调节人体的Ｔ淋巴细胞功能，同时其还能产生可逆的免疫抑制作用[4-6]。采用环孢素对难治性肾病综合征患者进行治疗能够获得良好的治疗功效，原因在于其能对T淋巴细胞的增殖产生选择性抑制作用，一方面能够对淋巴因子IL-1的产生和释放产生抑制，还能抑制IL-2受体的表达。环孢素Ａ可以同T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，通过这些蛋白被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合，抑制IL-2mRNA的转录，进而抑制IL-2的生成及其受体的表达[7]。环孢素Ａ主要通过提高GBM的孔径选择性和电荷选择性，降低分流滤过，促使足突重建，肾小球基底膜的孔径选择性提高和分流滤过降低以及电荷选择性增强，从而减少肾病综合征大量蛋白尿的产生[8]。而持续大量的蛋白尿是评价难治性肾病综合征患者危险因素中最为重要的一个指标[9]。此外，环孢素A还能弱化细胞毒T细胞的聚集作用，使其他一些细胞因子的产生和聚集降低，从而能减弱或消除患者机体的炎症反应[10]。环孢素A在有效提高患者的血清白蛋白水平和减少蛋白尿的同时，不会对患者对骨髓中的红系细胞和粒系产生不良影响。有研究表明，该药物能够使机体对激素的敏感性增强，从而能使激素的用量减少，进而能降低其疾病复发的几率[11]。泼尼松则是一种肾上腺皮质激素类药物，药物结构为C1=C2，不仅具有抗过敏和抗炎功效，同时还具有良好的亲脂性，能够使患者机体组织渗透性和抗炎活性增强，从而使药物快速快速到达靶位，进而使药效得到充分的发挥[12]。另外，该药物中的C9无氟化还能有效降低肌肉毒性，与环孢素A联合使用，能够提高治疗效果强[13]。
2.泼尼松联合环孢素A治疗难治性肾病综合征的方法
2014年中国成人肾病综合征免疫抑制治疗专家共识建议，对于难治性微小病变性肾病（MCD）、难治性局灶节段肾小球硬化（FSGS）等难治性肾病综合征，可考虑使用环孢素等钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类联合小剂量激素，有望使肾病缓解。推荐激素剂量为0.4～0.5mg/kg·d，环孢素剂量为3mg/kg·d，使用期间应监测环孢素血药浓度，谷浓度维持于100～150ng/ml[14]。
3.泼尼松联合环孢素A治疗难治性肾病综合征的临床疗效
3.1患者的生化指标改善
田明等人[5]通过对18例难治性肾病患者采用环孢素A联合泼尼松治疗，发现治疗9个月后，患者的尿NAG酶[(7.88±3.58)U/gCrvs(8.54±2.10)U/gCr]、24h尿蛋白定量[(0.50±0．45)g/dvs(2.02±1.86)g/d]、血肌酐[(67±20)umol/Lvs(112±23)umol/L]、尿素氮[(4.8±0.9)umol/Lvs(15.0±4.3)umol/L]、胆固醇[(4.06±1.8)umol/Lvs(12.00±2.1)umol/L]等各项生化指标水平均低于治疗前，差异均有统计学意义。治疗后的血白蛋白水平明显高于治疗前[(38.1±8.6)g/Lvs(17.0±5.1)g/L，P＜0.05]。卜先辉[16]通过对两组患者分别采用泼尼松治疗和泼尼松＋环孢素Ａ治疗，结果发现，治疗前，观察组(泼尼松＋环孢素Ａ治疗)患者的24h尿蛋白定量、尿量、血清白蛋白、肌酐与对照组(泼尼松治疗)对比均无显著差异，治疗后，观察组患者24h尿蛋白定量、肌酐明显低于对照组，观察组患者尿量(1633.9±402.6)ml、血清白蛋白明显高于对照组，差异均有统计学意义。以上研究均表明难治性肾病综合征患者采用泼尼松联合环孢素A治疗，能显著降低患者的尿蛋白，改善血清白蛋白和肌酐等生化指标。
3.2难治性肾病综合征缓解率提高
田明等人的研究中还指出，经激素联合联合环孢素A治疗，18例难治性肾病综合征患者中，共有11例患儿完全缓解(患者临床症状消，24h尿蛋白定量＜0.15g，一周内尿蛋白连续3次转阴)，5例患儿部分缓解(24h尿蛋白定量＜50mg/kg，血清白蛋白＞30g/L，且患者临床症状基本消失)，2例患者治疗无效(24h尿蛋白定量＞50mg/kg，血清白蛋白＜30g/L，且患者临床表现无缓解)，治疗的总有效率88.9%。卜先辉[14]研究报道中也指出，观察组患者治疗的总有效率95.92%显著高于对照组79.59%，说明了泼尼松联合环孢素Ａ治疗难治性肾病综合征的临床疗效确切。
4.结语
原发性肾病综合征治疗中，尽管理论上有些病理类型(如MGN、MCGN、FSGS等)在是否应用激素和细胞毒药物上存有争议，但仍有大量报道这两种药物在肾病综合征治疗中有较可观的缓解率，所以目前国内外理论和临床的主流观点还是：激素和细胞毒是药物原发性肾病综合征治疗的首选药物。
临床中一部分病人使用激素联合细胞毒药物规则治疗后尿蛋白末见减轻或尿蛋白减轻但撤减激素或停药短时间后又频繁复发，大量蛋白尿使病人严重营养不良最终很快进入肾功能不全，其中持续大量的蛋白尿是所有危险因素中最为重要的一个指标[17][18]。难治性肾病综合征是发性肾病综合征中耐药、激素依赖和频复发的总称，该疾病不仅迁延难愈，同时还易诱发患者出现一系列严重的并发症，最终可能发展为终末期肾脏病，严重威胁到患者的生命健康安全。以往，临床多采用单纯的激素对患者进行治疗，不仅治疗效果不佳，同时还易引发患者出现激素依赖和激素耐药等现象，为此，已有临床在给患者采用泼尼松激素治疗的基础上，增加了环孢素Ａ对患者进行治疗，两者联用能有效改善难治性肾病综合征患者的临床症状，使患者获得满意的治疗效果，起效快，适当延长治疗时间，还可使更多患者得到临床缓解。大量临床研究显示，对3个月不缓解的患者可延长至6个月或更长[19]，而部分缓解的膜性肾病患者应用环孢素Ａ治疗时间延长后，尿蛋白进一步减少，接近临床缓解。
总之，采用环孢素A(口服)3mg/(kg·d)加用小剂量激素(泼尼松0.4～0.5mg/(kg·d)联合治疗难治性肾病综合征有较好的临床疗效，不良反应小，患者有较好耐受性。因此对糖皮质激素及环磷酰胺治疗无效的难治性肾病综合征患者，可改为环孢素Ａ治疗，但要严格掌握环孢素Ａ的适应症、用药剂量，注意检测血药浓度，使环孢素Ａ不良反应降到最低水平。
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