杨富荣刘宇（上海市中医药大学附属龙华医院心内科200030）
【摘要】本文根据近来心肌的能量代谢障碍而导致心力衰竭的作用机制的相关研究，结合中医理论及实践应用，简要阐述中医药通过改善心肌能量代谢而治疗心力衰竭的可行性。
【关键词】心力衰竭能量代谢中医药治疗
【中图分类号】R242【文献标识码】B【文章编号】2095-1752（2012）01-0335-02
ResearchProgressintheTreatmentofImprovingFailingHeart'sCardiacEnergyMetabolismwithTraditionalChineseMedicine
【Abstract】Thisarticleinvestigatesthefeasibilityofthetreatmentofimprovingfailingheart'scardiacenergymetabolismwithtraditionalChinesemedicinefromtheresearchofthe
mechanismofcardiacenergymetabolismleadstoheartfailureandperspectivesofChinesemedicinetheoryandclinicalpractice.
心力衰竭（HeartFailure,HF）已经成为一种对公众健康威胁日益增长的主要疾病，其似乎不仅仅是由于心脏的负荷过重或是受到某些损伤所引起的，近年来的研究已经证明慢性心力衰竭其实是一种复杂的、有基因调控、神经-体液机制、炎症、生物化学改变以及能量代谢障碍等机制共同参与作用于心肌细胞及心脏间质的结果。早在1939年Herrmann等人就已经发现在心力衰竭的心肌细胞中肌氨酸含量的显著下降，从而认识到能量代谢障碍在心力衰竭发展中起到了重要作用[1]。而近年来，由于在能量代谢异常如代谢综合征的患者中，心力衰竭的发病率显著较高的现象[2]；降低心肌能耗的治疗手段，比如-blockers[3]ACEI[4,5]，和ARB[6]等药物，均能改善心衰的预后；如极化液、曲美他嗪[7,8],磷酸肌酸[9],左旋肉毒碱，二磷酸果糖等等能改善心肌能量代谢药物也已在临床广泛运用等原因，此类学说再次得到广泛关注。
所以尽管心力衰竭是众多机制参与的共同结果，但无疑心肌能量代谢异常在其中的重要作用已越来越得到重视，能量代谢疗法有可能成为慢性心衰全新的治疗靶点。而中医药对于治疗心力衰竭的疗效已得到我国医疗界的公认，也有许多实验证实了中医药有改善心肌能量代谢功能的作用。
1.正常心肌的能量代谢
心脏是人体耗氧量最大的器官，基础代谢时的耗氧量为8—15ml/min•100g，运动时可增加到70ml/min•100g，其每天循环的ATP有6公斤之多，是其自身重量的20-30倍[10]。由于心肌细胞需持续而巨大的能量供应来保证其收缩功能和心脏输出的需要，以实现心脏作为循环泵的核心作用，心肌细胞也是机体细胞中线粒体密度最高的细胞，约占其细胞容积的60％[11]。由此，心脏才能及时将足够多的脂肪酸及葡萄糖中所储存的化学能转化为机械能以进行收缩-舒张活动。任何能导致能量供应不足的因素都能造成心力衰竭。
正常心肌的能量代谢分为生成、储存和利用三个主要环节，而心肌能量代谢障碍主要发生在生成和利用环节。
1.1心脏的能量生成
心脏的能量来源总体而言并不特殊，其包含了以下两个主要步骤：1）底物的利用——也就是从食物中摄取料，包括分解脂肪酸的氧化与分解葡萄糖的糖酵解过程，并通过三羧酸循环进入下一步骤，即：2）氧化磷酸化：在线粒体中通过呼吸链完成，并生成心脏中所有耗能运动的直接能量来源——ATP。
1.2心脏的能量转运与利用——“肌酸激酶能量穿梭”线粒体中的肌酸激酶(CreatineKinase,CK)能催化三磷酸腺苷(Adenosinetriphosphate，ATP)和肌酸而形成磷酸肌酸(phosphocreatine，PCr)与ADP，即：ATP+肌酸磷酸肌酸+ADP此过程即“肌酸激酶能量穿梭”(theCreatineKinaseEnergyShuttle)，为可逆反应。其左向右的反应发生于线粒体，并且生成的磷酸肌酸迅速从线粒体扩散至肌原纤维，在那里其与ADP共同在心肌的肌酸激酶的作用下合成ATP与肌酸，从而心肌得以利用ATP发生收缩舒张和其他耗能运动[10]。
2.异常心脏能量代谢及其与心力衰竭的关系
各种原因引起的心肌能量生成或利用障碍，是导致心功能障碍的重要机制。因为心肌的做功量大，所以耗能量大。如果心脏的能量供不应求，那么机体就会通过上文所说的“肌酸激酶能量穿梭”系统就会起到缓冲作用：为了保证ATP供给水平不变，磷酸肌酸的消耗就会增多，从而使得游离的磷酸肌酸水平下降，同时由于ATP分解的增多，也将导致游离ADP水平上升[12]。而游离ADP含量的增多会抑制细胞内许多酶的活性，从而引起心脏的收缩功能的衰竭。因此，当磷酸肌酸水平下降，ADP水平升高时，即使ATP水平保持不变，心肌细胞仍可发生能量代谢紊乱[10]。
造成心肌“能量饥饿”的原因很复杂，Karz将其归纳为以下主要几点：氧的供给减少，线粒体的变异，肌酸磷酸激酶的构型改变等[13]。最终导致了心肌细胞能量生成、转运或利用的障碍。
2.1能量生成障碍
1）底物利用的异常
能量代谢异常的患者有较高心衰的发病率，如血脂代谢异常的患者——独立于其高心肌梗塞发病率——有较高的心衰发病风险[14]。胰岛素抵抗也可能与心力衰竭互为因果[15]。而此类疾病的共同特点都是底物利用异常。有实验也发现：虽然心衰早期的脂肪酸利用水平不变，但是随着心衰的不断发展，其利用水平是逐步降低的；而血糖水平是逐渐上升的[16]。此外，由于胰岛敏感性降低或胰岛素不足导致糖、脂肪酸代谢调节异常将会使心肌细胞糖利用受损、脂肪酸代谢增加、进而对氧的消耗增加，导致心脏结构和功能受损[17]。
2）氧化磷酸化异常
作为氧化磷酸化反应进行的场所，线粒体的结构功能以及数量上的改变是导致心力衰竭的重要原因[18]。心肌能量生成和转化储存都离不开线粒体，其与心肌细胞的代谢活动有着极为密切的关系——也就是说，心脏是人体的“发动机”，而细胞的“发动机”则是线粒体。另外线粒体不但为细胞提供代谢所需的主要能源，它也是细胞凋亡的主要途径。所以有学者认为，心衰的发展过程就是线粒体功能紊乱的过程，线粒体是防治心衰的重要靶点之一[11]。衰竭心肌的线粒体不但能量产生受损，而且线粒体DNA也有异常，从而导致了衰竭心脏的线粒体虽然量有所增多，但体积却减小了。
另外，在血流动力学发生改变而导致心肌肥厚的过程中，线粒体功能异常起到了关键作用。多数学者认为，肥大心肌的线粒体产能障碍主要发生在心肌改建后期，对心力衰竭的维持和发展起着重要作用。另外有国内外学者发现，心衰时心肌的线粒体解偶联蛋白会增多，从而使得线粒体产热增加而ATP生成减少[19][20]。这些变化都能显著增加心肌耗氧量并降低其生产能量的能力。
2.2能量转运与利用障碍
CK水平下降可能是加重衰竭心脏能量饥饿状态的主要原因[21]。因为通过磷酸肌酸穿梭延缓ADP的再磷酸化而减少了ATP的生成。有动物实验研究发现，心力衰竭时线粒体中CK的活性可降至原来正常水平的20%，而在心肌纤维中甚至可以下降50%，从而使得进入心肌纤维中可利用的能量大幅减少[22]，进而影响心肌的收缩活动以及肌力的储备。也有研究表明，衰竭心脏能通过把M型的CK转化成B型，而后者是胎儿心脏的主要类型，其与ADP的亲和力较M型高，故而有利于ADP的再磷酸化[23]。而这也是对于该酶部分活性丧失的代偿作用之一。
3.中医药改善心肌能量代谢的作用机制研究进展
我国现在对于心力衰竭的中医辩证分型还没有形成统一共识，目前医家治疗心力衰竭所采取的方法大多数也无外乎益气、温阳、活血、利水、养阴等方法[24]。由于心肌能量代谢障碍伴随心力衰竭发生发展的每一阶段[15]，所以诸多中医药治疗方法对此于靶点应均有作用，也有许多实验对其具体机理进行了研究。现在对于其主要有以下几点认识：
3.1改善心肌血供
吴伟康[25]等研究得出：四逆汤能显著改善缺血心肌供血的作用，可能与其增加一氧化氮的产生，扩张冠状动脉有关。吴文胜[26]等发现，益气活血中药能抑制平滑肌细胞PGC-1/NRF/mTFA这一线粒体传导通路，从而抑制动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄、高血压血管重塑等疾病血管平滑肌细胞的增值和迁移，从而改善心肌能量供应。
3.2改善心衰时底物利用
由于胰岛素抵抗与心力衰竭互为因果的现象已得到许多试验的证实[15]，若能打破两者之间的恶性循环是治疗心力衰竭的重大突破。韩世飞[27]等通过研究证实益气活血中药心复康口服液具有促进心肌梗死后心衰大鼠心肌细胞葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）mRNA表达的作用，从而促进心衰时心肌的葡萄糖利用；并发现其可以增加心衰大鼠的心肌细胞GLUT4蛋白的表达，从而加快葡萄糖转运，增加心肌组织对葡萄糖的摄入利用。
此外，王儒平[28]等运用益气养阴、活血利水中药方剂，合并利尿剂、ACEI、洋地黄类、硝酸酯类、抗血小板类、口服降糖药和（或）胰岛素控制血糖等西药联合治疗糖尿病心力衰竭患者，发觉中西医结合治疗不但能改善患者心功能，而且在提高运动耐力、降低血糖等方面的临床疗效上明显优于单纯西医常规治疗。不但如此，吕嵘等研究发现生脉饮与真武汤均能改善心力衰竭大鼠的心肌收缩与舒张功能，前者还能提高心肌组织的丙酮酸激酶（PK）活性、降低乳酸脱氢酶（LDH）活性的作用，从而维持机体糖酵解效率，并减少心肌的乳酸生成堆积[29]。
3.3改善心肌线粒体功能
我国学者较早就注意到中药能改善心肌线粒体功能，如秦腊梅等[30]早在上世纪80年代即观察到黄芪能降低线粒体耗氧量。但是对于其细胞分子水平的研究还是在本世纪初有所突破。潘毅[31]等发现活血祛痰中药能抑制高血压左室肥厚大鼠心肌线粒体膜Ca2+-Mg2+ATP活力减少的趋势，从而防止线粒体内钙离子浓度过高，进而防止胞内高钙发挥第二信使作用，抑制促心肌肥大因子的作用。吴伟康[32]等发现四逆汤能清除氧自由基，从而能显著保护线粒体功能。韩玲等研究发现益气活血中成药益心康胶囊能清除氧自由基，抗心肌氧化损伤、保护心肌，并能够防止线粒体脂质过氧化，从而恢复其ATP的合成功能[33]。
4.问题与启示
4.1林谦等[34]认为心肌能量代谢障碍或许是心气虚的实质。也有实验结果显示黄芪能降低心肌耗氧量和线粒体耗氧量，从而调节机体的能量代谢[30]。但也有动物实验结果显示，生脉饮与真武汤比较，更能作用于与能量代谢过程中密切相关的酶类的调节[29]，似乎心阴虚较心阳虚而言，与心肌能量代谢障碍的关系更为密切。
4.2曾经只有心肌活检是直观获得人体心肌代谢功能数据的唯一方法，而现在同位素磁共振波谱检验可以较精确的测量心肌中PCr以及ATP含量，并通过PCr/ATP推测出其能量代谢功能的情况，从而判断心衰患者的预后——此值越低，死于心衰的死亡率越高[35]。还有研究表明此比值与纽约心功能分级负相关[36]、与心脏舒张功能亦有相关关系[37]，但其与射血分数是否有相关关系仍未有定论。其中检测技术发展最成熟的当属31P磁共振波谱(phosphorus-31magneticresonancespectroscopy,31P-MRS)，早在上世纪80年代初就有学者用于心脏能量代谢功能的研究[38]。现在认为31P-MRS是目前唯一能无创、重复、准确、动态观察心肌能量代谢过程的一种方法，在生理、病理状态下PCr以及ATP的相对浓度只能用空间定位31P-MRS技术才能检测到[39]。因此，这种检测方法或许会成为证明中医药对心肌能量代谢作用的突破口。
5.结语
综上所述，可以发现中医药治疗心力衰竭对于改善心肌能量代谢的作用已经得到众多实验的验证，尽管还缺乏大型临床实验的支持，有些结论也仅仅在动物实验上得到的。我们应以中医理论为指导，利用现代化的科技手段，从症候群、病理生理客观指标、临床循证医学实验、中药药理实验研究结果等多个层面上整体、综合、动态地进行更深入的研究，从而为中医药治疗心力衰竭的有效性提供更客观的依据。
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