慢性丙型肝炎治疗的新视角

慢性丙型肝炎治疗的新视角

一、慢性丙型肝炎治疗的新观点(论文文献综述)

于风雪[1](2013)在《白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析》文中认为全世界约1/3人口曾经或正存在乙型肝炎病毒的血清学表现,3.5-4亿乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)携带者。乙型肝炎的疾病谱和自然史多种多样,从非活动性病毒携带状态至进行性加重不等,重者发展为肝硬化(liver cirrhosis, LC)和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。在亚洲,有40%的慢性乙型肝炎病人(chronic hepatitis B, CHB)死于肝硬化或肝细胞癌。乙型肝炎的遗传易感性和对治疗的应答体现在HBV与宿主基因组之间的长期共进化作用,这种进化是以人群中DNA分子的多态性为基础的。因此,运用遗传流行病学和分子流行病学的研究方法,确定和HBV感染后抗病毒治疗应答相关的易感基因和易感位点,对乙型肝炎个体化防治具有重要意义。白细胞介素28(IL-28)细胞因子,又称IFN-λ,分2个亚型,IL-28A和IL-28B,在抗病毒过程中起到免疫防御作用,P21活化蛋白激酶4(PAK4)位于IL-28B基因上游64kb处,属于P21活化蛋白激酶家族,Rac和Cdc42的效应蛋白。它是肌动蛋白细胞支架、神经轴突生长、细胞存活、激素信号系统和基因转录的重要调节器,PAK4特向作用于三磷酸鸟苷(GTP)形成GTP结合蛋白Cdc42Hs并且微弱作用于MAP激酶(mitogen-activatedprotein)的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)家族,参与丝状伪足形成的调节,在肌动蛋白细胞骨架重组中起着一定作用。前期全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)在美国、澳大利亚和日本分别证实分属IFN-λ家族的细胞因子IL28B附近的基因突变与丙型肝炎病毒感染后转归和治疗应答有关。IL28及其附近的PAK4基因多态性是否与中国汉族人群乙型肝炎病毒感染后抗病毒治疗应答有关目前很有争议。本研究拟采用分子流行病学病例对照研究设计,Hapmap数据库筛选出可能会影响HBV感染后抗病毒治疗应答的单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphism, SNP),基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix Assisted Laser Desorption/ionization Time of Flight MassSpectrometry,MALDI-TOF MS)技术对目标基因位点分型,分析基因型与慢性乙型肝炎的关系,探讨IL28、PAK4的基因多态性对中国汉族慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的影响,以期为临床个体化治疗和预后提供依据。第一部分白细胞介素28基因多态性与慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答的关系目的:本研究选择白细胞介素28A基因(interleukin28A,IL28A,IFN-λ2)、白细胞介素28B基因(interleukin28B,IL28B,IFN-λ3)为候选基因,选取rs8099917和rs12980602两个位点分析宿主遗传因素与慢性乙型肝炎拉米夫定治疗应答的关系。方法:354例首次应用拉米夫定治疗的慢性乙型肝炎患者作为研究对象,以调查问卷形式收集研究对象的基线资料、发病情况、检查结果,并在拉米夫定治疗1年时对病人的HBeAg血清转换情况、HBV DNA病毒载量及ALT复常情况进行跟踪随访。完全应答定义为HBe抗原转阴、HBVDNA检测不到或低于检测下限,或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常;部分应答定义为HBV DNA检测不到或低于检测下限,或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常;不符合上述标准者定义为非应答。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因和与治疗应答相关的文献,用Hapmap在中国汉族人群选择待研究基因的单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms,SNPs)位点,Haploview软件排除呈高度连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)的位点。收集外周血,采用血液基因组DNA提取试剂盒从抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Flight Mass Spectrometry,MALDI-TOF MS)的实验平台对候选基因: IL28B-rs8099917(TT、 GT、 GG),IL28A-rs12980602(TT、CT、CC)进行DNA的SNPs分型。采用SPSS16.0进行数据处理和分析,对181例拉米夫定治疗应答组和173例非应答组计量资料两两比较用独立样本的t检验,单因素计数资料比较采用卡方检验,以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(95%confidence intervals,95%CI),以P<0.05为有统计学意义,统计检验均为双侧。结果:1位点连锁不平衡用Haploview软件证实rs8099917和rs12980602不存在连锁不平衡,选择的2个位点等位基因频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(P>0.05),不存在连锁不平衡,说明研究样本具有群体代表性。2应答组和非应答组患者基线特征的比较应答组中男性、吸烟和饮酒者所占的比例均低于非应答组(61.33%vs76.30%,P=0.002;29.83%vs43.35%,P=0.008;38.67%vs52.02%,P=0.012),证明性别、吸烟、饮酒是拉米夫定治疗应答的独立影响因素,男性患者、有吸烟饮酒史的患者更不容易实现治疗应答。年龄、HBV DNA和ALT水平在两组间均无统计学差异(50.86±11.03vs52.22±10.82;7.67log copies/ml vs7.69log copies/ml;279.50IU/L vs317.50IU/L;P>0.05)。将纤维化程度分为f0-f4,与拉米夫定的治疗应答呈显着负相关,OR值为0.716(95%CI=0.432-0.986),P=0.036,纤维化程度越高,治疗应答率越低。3rs8099917位点与拉米夫定治疗应答的关系对rs8099917基因位点检测结果发现,TT为其显性基因,无论在应答组还是非应答组未发现GG基因型,单因素分析应答组突变基因型GT携带率明显高于非应答组(8.8%vs2.3%),OR值为4.097(95%CI=1.342-12.512, P=0.015)。在多因素分析中,当校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA,ALT基线水平后,IL-28B rs8099917位点的突变基因型GT仍显示与拉米夫定治疗的高应答有关,OR值为4.025(95%CI=1.316-12.354),P=0.013。携带rs8099917GT基因型者可能预示着拉米夫定治疗的成功。4rs12980602位点与拉米夫定治疗应答的关系对rs12980602基因位点检测的结果与rs8099917相似,TT也是其显性基因。单因素分析应答组突变基因型CT和CC携带率明显高于非应答组(18.8%vs9.2%),OR值为2.27(95%CI=1.202-4.284);P=0.014)。但在多因素分析中,当校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA,ALT基线水平后,IL-28B rs12980602位点的突变基因型CT和CC显示与拉米夫定治疗应答无相关性,OR值为1.765(95%CI=0.884-3.617, P=0.109)。结论:1用Haploview软件证实rs8099917位点和rs12980602位点不存在连锁不平衡,说明研究样本具有群体代表性。2性别、吸烟、饮酒是拉米夫定治疗应答的独立影响因素,男性患者、有吸烟饮酒史的患者不容易实现治疗应答。3白细胞介素28基因的rs8099917和rs12980602两个位点基因多态性与HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答有关联,携带rs8099917位点突变基因型GT,rs12980602位点突变基因型CT和CC者可能预示着拉米夫定治疗的成功,尤其以rs8099917位点突变基因型GT为生物学标志。4肝纤维化早期预示着对拉米夫定治疗的高应答。第二部分白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗应答的关系目的:聚乙二醇干扰素治疗费用昂贵且治疗有一定的副作用,所以高应答率病人的选择对临床合理用药来说非常必要。本研究选择IL28A(IFN-λ2)、IL28B(IFN-λ3)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4基因(p21activatedkinases4,PAK4)为候选基因,选取rs8099917、 rs12980602和rs9676717三个位点分析宿主遗传因素与慢性乙型肝炎聚乙二醇干扰素治疗应答的关系。方法:240例首次应用聚乙二醇干扰素治疗的慢性乙型肝炎患者作为研究对象,以调查问卷形式收集研究对象的基线资料、发病情况、检查结果,并在聚乙二醇干扰素治疗6月时对病人的HBeAg血清转换情况、HBVDNA病毒载量及ALT复常情况进行跟踪随访。完全应答定义为HBe抗原转阴、HBV DNA检测不到或低于检测下限,或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常;部分应答定义为HBV DNA检测不到或低于检测下限,或较基线下降≥2log10、ALT水平下降至正常;不符合上述标准者定义为非应答。利用CNKI和Pubmed查询免疫疾病易感基因和与治疗应答相关的文献,用Hapmap在中国汉族人群选择待研究基因的单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms,SNPs)位点,Haploview软件排除呈高度连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)的位点。收集外周血,采用血液基因组DNA提取试剂盒从抗凝全血提取DNA。运用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(Matrix Assisted LaserDesorption/ionization Time of Flight Mass Spectrometry,MALDI-TOF MS)的实验平台对候选基因: IL28B-rs8099917(TT、 GT、 GG),IL28A-rs12980602(TT、CT、CC),PAK4-rs9676717(TT、 CT、CC)进行DNA的SNPs分型。采用SPSS16.0进行数据处理和分析,比较92例聚乙二醇干扰素治疗应答组和148例非应答组计量资料两两比较用独立样本的t检验,单因素计数资料比较采用卡方检验,以非条件Logistic回归校正混杂因素并计算比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(95%confidence intervals,95%CI),以P<0.05为有统计学意义,统计检验均为双侧。结果:1位点连锁不平衡用Haploview软件证实rs8099917、 rs12980602和rs9676717不存在连锁不平衡,选择的3个位点等位基因频率符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律(P>0.05),不存在连锁不平衡,说明研究样本具有群体代表性。2应答组和非应答组患者基线特征的比较应答组饮酒者占36.96%,明显低于非应答组的50%(P=0.048),饮酒是聚乙二醇干扰素治疗应答的独立影响因素,有饮酒史的患者不容易实现治疗应答。年龄、男性所占比例、吸烟者所占比例、HBV DNA和ALT基线水平在两组间均无统计学差异(38.07±14.62vs37.3±12.67;67.39%vs66.22%;41.30%vs51.35%;7.67log copies/ml vs7.69log copies/ml;279.50IU/L vs317.50IU/L;P>0.05)。3rs8099917位点与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs8099917基因位点检测结果表明,TT为其显性基因,应答组无GG基因型,应答组和非应答组TT、 GT和GG基因型的携带率无统计学差异(89.13%,10.87%,0.00%vs87.84%,9.46%,2.70%,P=0.838)。rs8099917位点与聚乙二醇干扰素治疗后6月的应答关联性分析结果表明,两者间没有明显的关联性,单因素分析OR值为0.881(95%CI=0.388-2.002),P=0.838;多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA,ALT水平后,OR值为0.881(95%CI=0.388-2.002),P=0.999。4rs12980602位点与与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs12980602位点检测的结果与rs8099917位点相似,TT也是其显性基因,应答组和非应答组TT、 CT和CC基因型的携带率无统计学差异(82.61%,15.22%,2.17%vs81.08%,18.92%,0.00%,P=0.186)。rs12980602位点与聚乙二醇干扰素治疗后6月的应答关联性分析结果表明,两者间没有明显的关联性,单因素分析OR值为0.902(95%CI=0.458-1.778),P=0.766;多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA,ALT水平后,OR值为0.688(95%CI=0.311-1.523),P=0.356。5rs9676717位点与与聚乙二醇干扰素治疗应答的关系对rs9676717位点检测结果表明,应答组与非应答组TT、 CT和CC基因型的携带率有显着统计学差异(56.52%,32.61%,10.87%vs40.54%,52.70%,6.76%,P=0.009)。单因素分析rs9676717位点携带突变基因型CT+CC与干扰素治疗后的应答有显着的负相关性,OR值为0.524(95%CI=0.310-0.888),P=0.016。当多因素分析校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、HBV DNA,ALT水平后,PAK4基因的rs9676717位点的突变基因型CT+CC仍显示与干扰素治疗应答呈负相关, OR值为0.173(95%CI=0.037-0.799);P=0.025。结论:1饮酒是聚乙二醇干扰素治疗应答的独立影响因素,有饮酒史的慢性乙型肝炎患者不容易实现治疗应答。2位于IL-28的rs8099917和rs12980602位点与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗的应答率无关,而携带PAK4的突变基因型CT+CC降低干扰素治疗6月患者的应答。第三部分IL-28B基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除及干扰素治疗应答关系的Meta分析目的:采用Meta分析的方法,对国内外在不同人群不同类别乙型肝炎患者中开展的研究结果进行综合评价,评价IL-28B基因rs12979860位点及rs8099917位点与HBV感染后病毒自发清除及治疗应答的相关性。方法:利用关键词“IL-28B、SNP、hepatitis B、spontaneous clearance、treatment and interferon"联合检索PUBMED、 MEDLINE、 EMBASE、Cochrane library数据库、中国万方数据库、中文科技期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中国学术期刊全文数据库的中英文文献。末次检索日期是2013年3月25日。共检索到32篇文献。由两位研究人员对检索到的所有文献题目和摘要进行评估筛选,最后选出5篇关于rs12979860位点与HBV感染后自发清除的相关文献、7篇关于rs12979860位点与HBV感染后干扰素治疗应答的文献、3篇关于rs8099917位点与HBV感染后自发清除的相关文献、3篇关于rs8099917位点与HBV感染后干扰素治疗应答的文献。纳入Meta分析提取纳入文献的信息如下:第一作者、出版年、研究设计类型、受试者来自的国家和种族、乙型肝炎诊断类型、病例组和对照组的定义和数量、提取DNA和分型的方法、病毒亚型、治疗方法等。文献未提供基因型的,利用相应的基因频率计算,分别提取rs12979860位点及rs8099917位点的相关数据,对两个位点的显性模型进行了Meta分析。计算优势比(OR)及其95%CI作为效应量。首先对纳入分析的原始文献进行Q检验,分析异质性,根据异质性检验结果,选择固定效应模型或随机效应模型求其效应合并值。用漏斗图和Begg’s检验进行发表偏倚分析,以P<0.05为差异有统计学意义。所有数据用STATA11.1分析。结果:1rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除的关系共有5篇符合分析条件的关于rs12979860位点与HBV感染后自发清除的相关文献。Meta分析的异质性检验显示:各研究间不存在异质性(I2=20.0%,P=0.287)。根据异质性检验结果选择M-H固定效应模型对rs12979860位点显性模型(TC+CC vs CC)进行数据合并,结果显示,合并后的OR为1.05(95%CI:0.83-1.32,P=0.70),证明rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除没有关联。Begg’s偏倚分析显示无明显发表偏倚,P>0.1。2rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答的关系有7篇符合分析条件的关于rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答关系的相关文献。Meta分析的异质性检验显示:合并后的OR为1.57(95%CI:1.06-2.33,P=0.024)但各研究间存在异质性(I2=61.6%,P=0.016)。根据异质性检验结果对数据进行分层分析,按照乙型肝炎病人诊断类别分HBeAg阳性组和HBeAg阴性组进行分析。HBeAg阳性组的4篇文献仍然存在异质性(I2=77.7%,P=0.004),采用随机效应模型分析结果如下:rs12979860位点显性模型(TC+TT vs CC)合并后的OR为0.717(95%CI:0.190-2.701,P=0.623),证明rs12979860位点与HBeAg阳性慢性乙型肝炎病毒感染后干扰素治疗应答没有关联。HBeAg阴性组3篇文献采用固定效应模型分析结果如下:各研究间不存在异质性(I2=0.0%,P=0.710)。根据异质性检验结果对rs12979860位点显性模型(TC+TT vs CC)选择M-H固定效应模型进行数据合并,结果显示,合并后的OR为2.132(95%CI:1.15-3.95,P=0.016),rs12979860位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈正相关,突变基因型TC+TT显着提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。无发表偏倚。3rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除的关系共有3篇符合分析条件的关于rs8099917位点与HBV感染后自发清除的相关文献。Meta分析的异质性检验显示:各研究间不存在异质性(I2=0.0%,P=0.705)。根据异质性检验结果对rs8099917位点显性模型(GG+GTvs TT)选择M-H固定效应模型进行数据合并,结果显示,合并后的OR为1.084(95%CI:0.72-1.623,P=0.696),证明rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除没有关联。无发表偏倚。4rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答的关系有3篇符合分析条件的关于rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答关系的相关文献。对rs8099917位点显性模型(GG+GT vs TT) Meta分析的异质性检验显示:合并后的OR为0.400(95%CI:0.24-0.66,P=0.000),证明rs8099917位点与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈负相关,突变基因型GG+GT显着降低慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。各研究间不存在异质性(I2=36.8%,P=0.206),无发表偏倚。结论:1通过Meta分析证实,IL28B rs12979860位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除以及HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答无关,与HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答存在一定的相关性。IL28B rs12979860位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除以及HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人干扰素治疗应答无关,与HBeAg阴性慢乙肝病人干扰素治疗应答呈正相关,以野生型等位基因C为参照,突变基因型TC+TT显着提高HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。2通过Meta分析证实,IL28B rs8099917位点基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除无关,与乙型肝炎病毒感染后治疗应答呈负相关,突变基因型GG+GT显着降低慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率。

陈燕妮[2](2011)在《微小RNA(miRNA)调控乙型(HBV)和丙型(HCV)肝炎病毒基因表达和复制的分子机制研究》文中指出调控基因的表达和后续生成对人类病原体的持续和慢性感染至关重要,如乙型肝炎病毒(HBV),感染全球范围超过4亿人,是导致肝脏疾病的重要原因。在这项研究中,我们首次提供了一个肝脏特异的微小RNA, miR-122,通过碱基配对相互作用方式与一个高度保守的HBV前基因组RNA序列结合,抑制HBV基因表达和复制的直接证据。miR-122的靶序列同时也位于病毒聚合酶mRNA的编码区和核心蛋白mRNA的3,非编码区。培养的细胞中,miR-122表达量的增加导致HBV基因表达和复制的减少,而在HBV复制和感染存在的情况下,miR-122的表达减少。此外,对临床标本的分析表明在HBV阳性患者外周血单核细胞中,miR-122水平和病毒载量之间在体内呈负线性关系。我们的研究结果表明miR-122可通过和病毒靶序列的结合,下调HBV的复制,利于了解HBV持续/慢性感染,并且HBV导致的对miR-122表达的调控可能代表了促进病毒发病机理的机制。一旦病毒的成分被模式识别受体识别,包括Toll样受体(TLRs)和维甲酸诱导基因Ⅰ(RIG-I)样解旋酶,细胞被激活,产生I型干扰素(IFN)和炎性细胞因子。这些途径是受宿主严格调控的,以防止不适当的细胞反应,但病毒可以通过调节这些途径来进行扩散和蔓延。丙型肝炎病毒(HCV)感染引起大范围的慢性肝损伤,但HCV如何逃避免疫耐受系统的机制仍然不甚清晰。最近,细胞质RNA介导的抗病毒信号的负调控因子的识别,引起了足够的重视。在本研究中,我们发现,人肝细胞中,HCV病毒的感染上调微小RNA-21(miR-21)的表达,这反过来又抑制由HCV引发的Ⅰ型干扰素的产生,从而促进HCV的复制。此外,我们证明,TLR信号转导通路中的两个重要因子,髓样分化因子88(MyD88)和白细胞介素1受体相关激酶1(IRAK1),这两个参与HCV诱导I型干扰素的生产中的重要因子,为miR-21的靶标。总之,我们的研究结果表明,miR-21在HCV感染中上调并通过MyD88和IRAK1负向调控IFN-α信号,它可能是抗病毒药物的干预中的一个潜在的治疗靶标。

崇雨田,林国莉[3](2006)在《慢性病毒性肝炎抗病毒治疗的新进展》文中研究表明

罗辉[4](2006)在《大病防治●之乙肝篇》文中研究指明我国被称为乙肝大国。据统计,乙肝病毒携带者已有1.3亿之多,也就是说,每10个人中就有1名。全国有慢性乙肝病人2000万人。我国现有的肝硬化、肝癌等严重疾病,80%以上都是由乙肝发展而来。虽然我国乙肝人数众多,但并非都是与病人接触感染而得,绝大多数(80%左右)来源于家族性的垂直传播。因此,乙肝传染病已被国家疾病预防控制中心列为重点监控的疾病之一。而做到有效地预防该病的发生应从阻断乙肝病毒的垂直传播做起,从而将该病有效地控制在源头。

张为民,李蕴铷,谢雯[5](2006)在《丙型肝炎防治指南解读(上)》文中提出

中华医学会传染病与寄生虫病学分会[6](2006)在《丙型肝炎防治指南》文中研究说明丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医

中华医学会传染病与寄生虫病学分会[7](2004)在《丙型肝炎防治指南》文中指出

中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会[8](2004)在《丙型肝炎防治指南》文中提出 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家,按照循证医

中华医学会传染病与寄生虫病学分会[9](2004)在《丙型肝炎防治指南》文中研究指明

中华医学会传染病与寄生虫病学分会[10](2004)在《丙型肝炎防治指南》文中研究指明 丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病,丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。在卫生部和中华医学会有关领导的支持下,中华医学会肝病学分会和传染

二、慢性丙型肝炎治疗的新观点(论文开题报告)

(1)论文研究背景及目的

此处内容要求:

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景,再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题,并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例:

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

(2)本文研究方法

调查法:该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法:用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法:通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法:通过调查文献来获得资料,从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法:依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法:对研究对象进行“质”的方面的研究,这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法:通过具体的数字,使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法:运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法:这是社会科学用来分析社会现象的一种方法,从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法:通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、慢性丙型肝炎治疗的新观点(论文提纲范文)

(1)白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析(论文提纲范文)

摘要
ABSTRACT
英文缩写
引言
第一部分 白细胞介素 28 基因多态性与慢性乙型肝炎病人拉米夫定治疗应答的关系
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
第二部分 白细胞介素 28、P21 活化激酶 4 基因多态性与慢性乙型肝炎病人聚乙二醇干扰素治疗应答的关系
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
第三部分 IL-28B 基因型与乙型肝炎病毒感染后病毒自发清除及干扰素治疗应答关系的 Meta 分析
    前言
    材料与方法
    结果
    附图
    附表
    讨论
    小结
    参考文献
结论
综述 慢性乙型肝炎治疗的新进展
    参考文献
致谢
个人简历

(2)微小RNA(miRNA)调控乙型(HBV)和丙型(HCV)肝炎病毒基因表达和复制的分子机制研究(论文提纲范文)

中文摘要
Abstract
引言
第一部分 综述
    第一章 乙型肝炎病毒
        1.1 HBV的历史背景及其感染的流行病学简介
        1.2 HBV的病毒特征
        1.3 HBV的转录和复制
        1.3.1 HBV的转录
        1.3.2 HBV的复制
        1.4 HBV的免疫发病机理
        1.5 人类宿主中的HBV周期
        1.6 HBV的预防和治疗
        1.6.1 HBV的预防
        1.6.2 HBV的治疗
    第二章 丙型肝炎病毒
        2.1 HCV的结构和基因组
        2.1.1 HCV的结构
        2.1.2 HCV的基因组结构
        2.2 HCV的复制和生命周期
        2.3 HCV细胞内逃避免疫机制
        2.3.1 宿主对感染的反应
        2.3.2 HCV引起的宿主反应
        2.3.3 HCV调控和逃避宿主反应
        2.3.4 HCV调控干扰素通路
        2.3.5 HCV调控ISG的表达或功能
        2.3.6 病毒遗传变异和感染后的宿主反应
        2.3.7 miRNA及HCV感染
        2.3.8 HCV-宿主相互作用模型
    第三章 治疗肝癌的新方法:小分子RNA(miRNA)疗法
        3.1 miRNA和它们在病毒感染中的作用
        3.2 DNA病毒编码的miRNA
        3.2.1 疱疹病毒编码的miRNA
        3.2.2 埃博拉病毒编码的miRNA(EBV)
        3.3 miRNAs编码的其它DNA病毒
        3.3.1 猴肾病毒40(SV40)和其他多瘤病毒
        3.3.2 腺病毒编码的miRNA
        3.4 RNA病毒编码的miRNAs
        3.5 宿主miRNA及其同病毒感染的相互作用
        3.5.1 在病毒感染中起止面调节作用的miRNA
        3.5.2 在病毒感染中起负面调节作用的miRNA
        3.6 miRNA的肝脏生物学
        3.6.1 肝癌中的miRNA表达谱
        3.6.2 miRNA和病毒性肝炎
        3.6.3 肝特异性miRNA:miR-122在肝病中的特征
        3.6.4 肝癌中高表达miRNA:miR-21的特征
        3.6.5 miRNA可做为通用的抗癌治疗因子
第二部分 肝特异性miRNA和HBV的相互作用研究
    第四章 前言
    第五章 在人肝细胞中HBV下调miR-122的表达
        5.1 引言
        5.2 实验材料及仪器
        5.2.1 细胞
        5.2.2 实时定量(Real-Time)PCR检测引物
        5.2.3 工具酶
        5.2.4 其他生物试剂
        5.2.5 化学试剂和仪器
        5.3 实验方法
        5.3.1 哺乳动物细胞培养
        5.3.2 细胞系总RNA提取及Real-Time PCR反应
        5.4 实验结果及讨论
        5.4.1 HepG2.2.15细胞中miR-122表达水平明显低于HepG2细胞
        5.4.2 HepG2.2.15细胞和HepG2细胞miRNA芯片分析结果
    第六章 miR-122抑制HBV基因的表达和复制
        6.1 引言
        6.2 实验材料及仪器
        6.2.1 细菌菌种和质粒
        6.2.2 合成寡核苷酸
        6.2.3 哺乳动物细胞株/系
        6.2.4 细菌/细胞培养基
        6.2.5 化学试剂和实验仪器
        6.2.6 试剂盒和转染试剂
        6.3 实验方法
        6.3.1 哺乳动物细胞转染用高纯度质量的提取(Tiangen试剂盒为例)
        6.3.2 哺乳动物细胞的培养、复苏和冻存(见第五章)
        6.3.3 哺乳动物细胞的转染
        6.3.4 乙肝表面抗原(s),e抗原的检测
        6.3.5 Northern Blot检测HBV RNA水平
        6.3.6 HBV复制中间体(HBV capsid-associated viral DNA)荧光定量PCR检测
        6.4 实验结果及讨论
        6.4.1 通过转染合成寡核苷酸可调节细胞内miR-122的表达水平
        6.4.2 miR-122抑制HBV蛋白的表达
        6.4.3 miR-122可抑制HBV RNA的表达及DNA的复制
    第七章 HBV聚合酶为miR-122的靶mRNA编码基因
        7.1 引言
        7.2 实验材料及仪器
        7.2.1 细菌菌种和质粒
        7.2.2 哺乳动物细胞株/系
        7.2.3 构建所用引物:如表6.1所示
        7.2.4 工具酶、试剂盒及抗体
        7.2.5 其他生物试剂
        7.2.6 化学试剂和仪器
        7.3 实验方法
        7.3.1 哺乳动物细胞转染用高纯质粒提取(见第六章)
        7.3.2 哺乳动物的培养、复苏和冻存(见第六章)
        7.3.3 哺乳动物细胞的转染(见第六章)
        7.3.4 荧光素酶报告基因检测
        7.3.5 蛋白质免疫印迹(Western Blot)
        7.4 实验结果及讨论
        7.4.1 HBV聚合酶基因为miR-122的靶mRNA编码基因
        7.4.2 miR-122也通过类似的机制调控adw亚型的HBV基因表达和复制
    第八章 miR-122通过与HBV的靶RNA序列碱基配对的相互作用调控HBV感染
        8.1 引言
        8.2 实验材料及仪器
        8.2.1 细菌菌种和质粒
        8.2.2 哺乳动物细胞株/系
        8.2.3 构建所需引物及合成寡合甘酸:如表8.1所示
        8.2.4 试剂及仪器
        8.3 实验方法
        8.3.1 哺乳动物细胞转染用高纯质粒提取(见第六章)
        8.3.2 哺乳动物的培养、复苏和冻存(见第六章)
        8.3.3 哺乳动物细胞的转染(见第六章)
        8.3.4 乙肝表面抗原(s),e抗原的检测(见第六章)
        8.3.5 HBV复制中间体(HBV capsid-associated viral DNA)荧光定量PCR检测(见第六章)
        8.3.6 一步法突变构建HBV1.3倍体上miR-122靶标序列的相应特异性位点突变体
        8.3.7 Northern Blot检测HBV与miR-122的杂交
        8.4 实验结果和讨论
    第九章 体内HBV感染和miR-122表达水平的相关性研究
        9.1 引言
        9.2 实验材料及仪器
        9.2.1 临床标本
        9.2.2 试剂和仪器
        9.3 实验方法
        9.3.1 miRNA检测(见第五章)
        9.3.2 血样中外周血单核细胞(PBMC)的分离
        9.3.3 血样中HBV病毒载量的荧光定量PCR检测
        9.4 实验结果和讨论
    第十章 总论
第三部分 在癌症中普遍上调的miRNA和HCV的相互作用研究
    第十一章 前言
    第十二章 HCV的感染上调miR-21的表达
        12.1 引言
        12.2 实验材料及仪器
        12.2.1 细菌菌种,质粒和病毒
        12.2.2 哺乳动物细胞株/系
        12.2.3 试剂及仪器
        12.3 实验方法
        12.3.1 哺乳动物细胞转染用高纯质粒提取(见第六章)
        12.3.2 哺乳动物细胞的培养、复苏和冻存(见第六章)
        12.3.3 哺乳动物细胞的转染(见第六章)
        12.3.4 miRNA检测(见第五章)
        12.3.5 外周血淋巴细胞(PBMC)的分离和培养
        12.3.6 HCV的感染和保存
        12.3.7 pFL-J6/JFH-1的线性化,体外转录及转染
        12.4 实验结果及讨论
    第十三章 miR-21可抑制HCV触发的Ⅰ型干扰素产物的表达
        13.1 引言
        13.2 实验材料及仪器
        13.2.1 合成寡核苷酸和实验所需引物
        13.2.2 病毒,试剂盒和抗体
        13.2.3 其它材料和仪器
        13.3 实验方法
        13.3.1 细胞上清中IFN-α蛋白含量的ELISA检测
        13.3.2 半定量PCR检测
        13.3.3 其它实验方法
        13.4 实验结果及讨论
        13.4.1 在肝细胞内miR-21抑制HCV触发的Ⅰ型干扰素产物的合成
        13.4.2 miR-21通过拮抗HCV引起的IFN-α抗病毒反应促进HCV的复制
        13.4.3 miR-21的过表达可抑制IFN-α引起的抗病毒反应
    第十四章 MyD88和IRAK1为miR-21的靶标基因
        14.1 引言
        14.2 实验材料及仪器
        14.2.1 合成寡核苷酸及实验所需引物
        14.2.2 哺乳动物细胞
        14.2.3 质粒
        14.2.4 其它实验试剂及仪器
        14.3 实验方法
        14.3.1 3’UTR荧光素酶报告系统的构建
        14.3.2 流式细胞检测
        14.3.3 其它实验方法
        14.4 实验结果及讨论
        14.4.1 miR-21调节TLR-7信号级联通路中各组成成分的基因表达
        14.4.2 MyD88和IRAK1为miR-21的靶标
        14.4.3 miR-21对IFN信号通路的调控受MyD88和IRAK1介导
    第十五章 总论
参考文献
攻博期间发表和待发表的论文
致谢

(3)慢性病毒性肝炎抗病毒治疗的新进展(论文提纲范文)

1 乙型病毒性肝炎
    1.1 抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的关键
    1.2 免疫清除期是抗病毒治疗的时机
    1.3 抗病毒药物的评价、选择及困惑
    1.4 重视患者治疗、随访监测的依从性
2 丙型病毒性肝炎
    2.1 只要HCV-RNA阳性即应进行抗病毒治疗
    2.2 联合用药是丙型肝炎抗病毒治疗的最佳方案
    2.3 患者依从性是影响疗效的重要因素
    2.4 重视早期病毒学应答 (EVR) 的预测意义

(5)丙型肝炎防治指南解读(上)(论文提纲范文)

1 丙型肝炎的病原学
2 丙型肝炎的流行病学
3 丙型肝炎的自然史
4 丙型肝炎的临床诊断
    4.1 急性丙型肝炎的诊断
    4.2 慢性丙型肝炎的诊断
        4.2.1 诊断依据
        4.2.2 病变程度判定
        4.2.3 慢性丙型肝炎肝外表现
        4.2.4 肝硬化与HCC
        4.2.5 混合感染
        4.2.6 肝脏移植后HCV感染的复发
5 抗病毒治疗目的和药物
6 抗病毒治疗的适应证
    6.1 急性丙型肝炎
    6.2 慢性丙型肝炎
    6.3 丙型肝炎肝硬化
    6.4 肝移植后丙型肝炎复发
    6.5 儿童和老年人丙型肝炎
    6.6酗酒及吸毒者丙型肝炎
    6.7合并HBV或HIV感染的丙型肝炎

(7)丙型肝炎防治指南(论文提纲范文)

一、丙型肝炎的病原学
    (一)HCV特点
    (二)HCV基因组结构特点
    (三)HCV灭活方法
二、丙型肝炎的流行病学
    (一)世界丙型肝炎流行状况
    (二)我国丙型肝炎流行状况
    (三)丙型肝炎传播途径
        1.HCV主要经血液传播,主要有:
        2.性传播:
        3.母婴传播:
三、丙型肝炎的自然史
四、HCV传播的预防
    (一)丙型肝炎疫苗预防
    (二)严格筛选献血员
    (三)经皮肤和黏膜途径传播的预防
    (四)性传播的预防
    (五)母婴传播的预防
五、丙型肝炎的临床诊断
    (一)急性丙型肝炎的诊断
        1.流行病学史:
        2.临床表现:
        3.实验室检查:
    (二)慢性丙型肝炎的诊断
        1.诊断依据:
        2.病变程度判定:
        3.慢性丙型肝炎肝外表现:
        4.肝硬化与HCC:
        5.混合感染:
        6.肝脏移植后HCV感染的复发:
六、丙型肝炎的实验室诊断
    (一)血清生化学检测
    (二)抗-HCV检测
    (三)HCV RNA检测
        1.HCV RNA定性检测:
        2.HCV RNA定量检测:
    (四)HCV基因分型
七、丙型肝炎的病理学诊断
八、抗病毒治疗目的和药物
    (一)抗病毒治疗的目的
    (二)抗病毒治疗的有效药物
九、抗病毒治疗的适应证
    (一)一般丙型肝炎患者的治疗
        1.急性丙型肝炎:
        2.慢性丙型肝炎:
        3.丙型肝炎肝硬化:
        4.肝移植后丙型肝炎复发:
    (二)特殊丙型肝炎患者的治疗
        1.儿童和老年人:
        2.酗酒及吸毒者:
        3.合并HBV或HIV感染者:
        4.慢性肾功能衰竭:
十、抗病毒治疗的禁忌证见表1。
十一、抗病毒治疗应答的类型及影响因素
    (一)抗病毒治疗应答的类型
        1.生化学应答:
        2.病毒学应答:
        3.组织学应答:
    (二)抗病毒治疗应答的影响因素
十二、慢怀丙型肝炎治疗方案
十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法
    (一)IFNα的主要不良反应
        1.流感样症候群:
        2.骨髓抑制:
        3.精神异常:
        4.IFNα可诱导自身抗体的产生:
        5.其他少见的不良反应:
    (二)利巴韦林的主要不良反应
        1.及时发现溶血性贫血:
        2.致畸性:
        3.其他不良反应:
十四、丙型肝炎患者的监测和随访
    (一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测
        1.治疗前监测项目:
        2.生化学检测:
        3.病毒学检查:
        4.不良反应的监测:
    (二)对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗毒治疗患者的随访
        1.肝脏活检:
        2.生化学检查:
        3.肝硬化患者的随访:
十五、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性

(9)丙型肝炎防治指南(论文提纲范文)

一、丙型肝炎的病原学
    1.HCV特点:
    2.HCV基因组结构特点:
    3.HCV灭活方法:
二、丙型肝炎的流行病学
    1.世界丙型肝炎流行状况:
    2.我国丙型肝炎流行状况:
    3.丙型肝炎传播途径:
三、丙型肝炎的自然史
四、HCV传播的预防
    1.疫苗预防:
    2.严格筛选献血员:
    3.经皮和黏膜途径传播的预防:
    4.性传播的预防:
    5.母婴传播的预防:
五、丙型肝炎的临床诊断
    (一) 急性丙型肝炎的诊断
        1.流行病学史:
        2.临床表现:
        3.实验室检查:
    (二) 慢性丙型肝炎的诊断
        1.诊断依据:
        2.病变程度判定:
        3.慢性丙型肝炎肝外表现:
        4.肝硬化与HCC:
        5.混合感染:
        6.肝脏移植后HCV感染的复发:
六、丙型肝炎的实验室诊断
    1.血清生化学检测:
    2.抗-HCV检测:
    3.HCV RNA检测:
    4.HCV基因分型:
七、丙型肝炎的病理学诊断
八、抗病毒治疗的目的和药物
九、抗病毒治疗的适应证
    (一) 一般丙型肝炎患者的治疗
        1.急性丙型肝炎:
        2.慢性丙型肝炎:
        3.丙型肝炎肝硬化:
        4.肝移植后丙型肝炎复发:
    (二) 特殊丙型肝炎患者的治疗
        1.儿童和老年人:
        2.酗酒及吸毒者:
        3. 合并HBV或HIV感染者:
        4.慢性肾衰竭:
十、抗病毒治疗的禁忌证 (表1)
十一、抗病毒治疗应答的类型及影响因素
    (一) 抗病毒治疗应答的类型
        1.生化学应答:
        2.病毒学应答:
        3. 组织学应答:
    (二) 抗病毒治疗应答的影响因素
十二、慢性丙型肝炎治疗方案
    1.HCV RNA基因为1型, 或 (和) HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者, 可选用下列方案之一:
    3.对于治疗后复发或无应答患者的治疗:
十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法
    1.IFNα :
    2.利巴韦林:
十四、丙型肝炎患者的监测和随访
    (一) 对接受抗病毒治疗患者的随访监测
        1. 治疗前监测项目:
        2. 生化学检测:
        3. 病毒学检查:
        4.不良反应的监测:
    (二) 对于无治疗指征或存在禁忌证及不愿接受抗病毒治疗患者的随访
        1.肝脏活检:
        2.生化学检查:
        3.肝硬化患者的随访:
十五、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性

(10)丙型肝炎防治指南(论文提纲范文)

一、丙型肝炎的病原学
    (一)HCV特点
    (二)HCV基因组结构特点
    (三)HCV灭活方法
二、丙型肝炎的流行病学
    (一)世界丙型肝炎流行状况
    (二)我国丙型肝炎流行状况
    (三)丙型肝炎传播途径
三、丙型肝炎的自然史
四、HCV传播的预防
    (一)丙型肝炎疫苗预防
    (二)严格筛选献血员
    (三)经皮肤和黏膜途径传播的预防
    (四)性传播的预防
    (五)母婴传播的预防
五、丙型肝炎的临床诊断
    (一)急性丙型肝炎的诊断
    (二)慢性丙型肝炎的诊断
六、丙型肝炎的实验室诊断
    (一)血清生化学检测
    (二)抗-HCV检测
    (三)HCV RNA检测
    (四)HCV基因分型
七、丙型肝炎的病理学诊断
八、抗病毒治疗目的和药物
    (一)抗病毒治疗的目的
    (二)抗病毒治疗的有效药物
九、抗病毒治疗的适应症
    (一)一般丙型肝炎患者的治疗
    (二)特殊丙型肝炎患者的治疗
十、抗病毒治疗的禁忌症
十一、抗病毒治疗应答的类型及影响因素
    (一)抗病毒治疗应答的类型
    (二)抗病毒治疗应答的影响因素
十二、慢性丙型肝炎治疗方案
    (一)HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×106拷贝/ml者,可选用下列方案之一:
    (三)对于治疗后复发或无应答患者的治疗
十三、抗病毒治疗的不良反应及处理方法
    (一)IFNα的主要不良反应
    (二)利巴韦林的主要不良反应
十四、丙型肝炎患者的监测和随访
    (一)对接受抗病毒治疗患者的随访监测
    (二)对于无治疗指征或存在禁忌症及不愿接受抗病毒治疗的患者的随访
十五、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性

四、慢性丙型肝炎治疗的新观点(论文参考文献)

  • [1]白细胞介素28、P21活化激酶4基因多态性与慢性乙型肝炎病人抗病毒治疗应答的关联性分析[D]. 于风雪. 河北医科大学, 2013(10)
  • [2]微小RNA(miRNA)调控乙型(HBV)和丙型(HCV)肝炎病毒基因表达和复制的分子机制研究[D]. 陈燕妮. 武汉大学, 2011(04)
  • [3]慢性病毒性肝炎抗病毒治疗的新进展[J]. 崇雨田,林国莉. 中国实用内科杂志, 2006(23)
  • [4]大病防治●之乙肝篇[J]. 罗辉. 中国医药指南, 2006(08)
  • [5]丙型肝炎防治指南解读(上)[J]. 张为民,李蕴铷,谢雯. 中国临床医生, 2006(04)
  • [6]丙型肝炎防治指南[A]. 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 第一次全国中西医结合传染病学术会议论文汇编, 2006
  • [7]丙型肝炎防治指南[J]. 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 实用肝脏病杂志, 2004(03)
  • [8]丙型肝炎防治指南[J]. 中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会. 临床肝胆病杂志, 2004(04)
  • [9]丙型肝炎防治指南[J]. 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 中华内科杂志, 2004(07)
  • [10]丙型肝炎防治指南[J]. 中华医学会传染病与寄生虫病学分会. 中华流行病学杂志, 2004(05)

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慢性丙型肝炎治疗的新视角
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