阳江市人民医院广东省阳江市529500
摘要：我国医学行业最近几年发展非常迅速。安罗替尼是一种新的口服酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体、干细胞因子受体（c-Kit）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。相关临床试验显示安罗替尼生物利用度高，安全性及耐受性良好。
关键词：安罗替尼治疗恶性肿瘤；临床研究进展
引言
我国经济的快速发展带动我国医学行业发展迅速，为我国人们的生命安全保驾护航。盐酸安罗替尼是我国自主研发的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，能够有效抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、纤维母细胞生长因子受体、干细胞因子受体（c-Kit）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。
1药学监护及干预
安罗替尼于2015年获得美国FDA授予治疗卵巢癌的孤儿药资格认定。CFDA已被批准用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗，同时适用于软组织肉瘤、卵巢癌、甲状腺癌、食管鳞状细胞癌、小细胞肺癌等的治疗。在治疗中其主要不良反应有出血、高血压、蛋白尿、高脂血症、疲劳、腹泻、手足综合征等。临床药师在患者用药过程中应掌握常见不良反应的原因和处理措施，尤其在超适应症用药时，更应积极做好用药监护，更好的保证患者用药的安全、稳定、有效。
2作用机制
肿瘤血管生成在肿瘤生长和转移中起到至关重要的作用，肿瘤中的新生血管为肿瘤组织提供氧气以及营养物质，促进肿瘤细胞不断扩增。VEGFR、PDGFR和FGFR所介导的三条信号通路及其之间的交互是调控肿瘤血管新生的主要机制，而其中VEGFR-2所介导的信号通路最为重要，被认为与肿瘤血管生成关系最为密切，因此目前的抗血管生成靶向药物多以VEGFR-2作为主要靶点。安罗替尼对VEGFR-2、VEGFR-3的抑制活性最强，半数抑制浓度（IC50）分别为0.2nmol/L和0.7nmol/L。与此同时，安罗替尼对于PDGFR和FGFR通路同样具有强烈的抑制作用。因此，相比其他抗血管生成药物，安罗替尼能够同时抑制血管形成相关的三条信号通路，全面阻断肿瘤血管新生。体外激酶活性测定和分子动力学模拟结果提示，安罗替尼可能具有不仅能全面抑制肿瘤血管新生，同时也能通过cKit等激酶干预肿瘤细胞多个生物学过程的功能。安罗替尼这种独特的分子结构决定了其能够强烈抑制血管新生相关的VEGFR、FGFR及PDGFR所介导的下游信号通路，干预内皮细胞的增殖、迁移及形成管腔的能力，从而抑制微小血管的形成，并且能够通过cKit激酶干预肿瘤细胞本身的多个生物学过程。动物试验发现，盐酸安罗替尼能够有效的抑制移植瘤的生长，显著降低瘤内微血管的数量。
3晚期非小细胞肺癌研究进展
晚期非小细胞肺癌患者逐渐增多，尽管医学技术发展迅速，治疗方法也明显增多，尤其是靶向药物的应用，然而，目前对于靶向治疗（EGFR/ALK）耐药或化疗失败的三线及以上患者，国内外并没有标准的治疗方案，临床治疗效果也不尽如人意。针对这种情况，国内外开展了多项临床研究，希望能够建立晚期NSCLC三线治疗的标准方案，从已经公布的数据来看，ALTER0303研究是非常令人期待的，ALTER0303是一项关于安罗替尼作为晚期NSCLC三线治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，安罗替尼是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与其他TKI不同，可强效抑制VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）、PDGFR（PDGFR-α和PDGFR-β）、FGFR（FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4）和c-Kit等多个靶点，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，在作用机制上有着明显的优势，因为作用于上述靶点的半抑制浓度（IC50）值较低，其安全性更好，安罗替尼的给药方式为12mg，1次/日，用两周停一周，这种给药方式耐受性更好，并且安罗替尼是口服药物，使用方便，可提高患者生活质量，同时无显著毒性。安罗替尼用于晚期NSCLC三线治疗的III期研究在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上发布，结果显示安罗替尼组的OS显著长于对照组（9.6个月vs6.3个月，P=0.001,8），并且在PFS（5.4个月vs1.4个月，P<0.000,1）、客观缓解率（9.2%vs0.7%,P<0.000,1）和疾病控制率（81.0%vs37.1%,P<0.000,1）等次要终点上也均显著优于对照组，并且通过扩大的样本量进一步验证安罗替尼的安全性，并未发生治疗相关性死亡事件，主要不良事件包括乏力、高血压、皮肤毒性反应等，通过对症治疗或调低药物治疗剂量等方式，能够得到有效控制，不良反应和预期一致。
4软组织肉瘤中的研究进展
安罗替尼治疗软组织肉瘤的Ⅱ期临床研究，旨在对传统化疗失败的软组织肉瘤患者评估安罗替尼的有效性和安全性。该研究是一项全国多中心、单臂的Ⅱ期临床研究，全国15家中心共纳入166例软组织肉瘤患者（男性100例，女性66例），入组前94%的患者既往接受过手术治疗，41%的患者既往接受过放疗。研究结果显示，主要研究终点12周的疾病无进展率为68%，治疗患者的中位PFS为5.63个月。不同组织学亚型患者的12周疾病无进展率和中位PFS分别为：UPS（58%，4.1个月），LPS（63%，5.6个月），LMS（75%，11个月），SS（75%，7.7个月），FS（81%，5.6个月），ASPS（77%，21个月），CCS（54%，11个月）和其他肉瘤（44%，2.8个月）。两组的ORR分别为10.13%和1.33%(P=0.0145)；DCR分别为55.70%和22.67%(P<0.0001)，差异均有显著统计学意义。滑膜肉瘤(SS)的患者共57例，平滑肌肉瘤(LMS)共41例，两组的mPFS分别为5.83个月和1.43个月，HR=0.19，P<0.0001。软组织肉瘤虽然发病率低，但由于恶性程度高、预后差，一直以来都是临床实践中的治疗难点。基于安罗替尼的两项临床研究的结果，安罗替尼将有望填补中国晚期软组织肉瘤二线治疗的空白，使中国软组织肉瘤患者获益。
结语
综上所述，安罗替尼是一种有前途的口服小分子抗肿瘤新药，相关研究已证实该药对多种实体瘤有效，且安全性良好、不良反应可控。期待更多的安罗替尼临床治疗新进展，为肿瘤患者的治疗带来新的希望。
参考文献
[1]XieC，WanX，QuanH，etal.Preclinicalcharacterizationofanlotinib，ahighlypotentandselectivevascularendothelialgrowthfactorreceptor-2inhibitor[J].CancerSci，2018，109(4)：1207-1219.
[2]TaurinS，YangCH，ReyesM，etal.Abstract3244：treatmentofendometrialcancercellswithanewsmalltyrosinekinaseinhibitortargetingmutatedfibroblastgrowthfactorreceptor-2[J].CancerRes，2017，77(13Suppl)：3244.