张建（南阳市中心医院西药科473000）
【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）52-0059-03
【摘要】随着生活水平的提高，糖尿病的发病率逐年增加，已成为继肺癌，心脑血管疾病之后第三位严重危害人类健康的慢性疾病，目前全球患病人数已达1.5亿人，其中90%以上为2型糖尿病，我国糖尿病患者总数为4000万，患病率达3.31%。[1]随着对糖尿病基础理论的深入研究，不断有新的药物研究成功、投入生产、应用临床。
【关键词】糖尿病药物研究进展
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，可分为胰岛素依赖型（1型，即IDDM）和非胰岛素依赖型（2型，即NIDDM）。近年来，随着对糖尿病的研究和认识，许多治疗糖尿病的新型药物不断问世，现已相关文献为基础进行分析和归纳。
1．胰岛素治疗
注射用胰岛素自从1921年胰岛素被发现并应用于临床以来,胰岛素制剂的研究进展很快。一些新型胰岛素如单峰胰岛素、高纯度胰岛素、单组分胰岛素等纯度极高,使血糖控制更为理想。非胃肠给药的有:肌内注射剂、静脉注射剂、腹膜内给药系统及胰岛素连续皮下输注系统。[2]皮下注射吸收时间较长,保留了生物活性,可与口服降糖药、短效或速效胰岛素联用。皮下注射器可避免多次注射,提高患者的顺应性;注射笔为带按钮的注射器,应用方便、剂量可控;注射枪用皮下针头或胰岛素喷嘴,患者可自行使用,减少患者疼痛,注射剂量准确;胰岛素泵持续皮下泵入,能更好地模拟正常生理状态下的胰岛素分泌曲线,达到良好的血糖控制效果。
非注射用胰岛素目前研制的口服制剂或鼻腔喷雾剂等携带方便，通过经口咽粘膜吸收或经肺吸入，是一个很有前途的治疗途径，血药浓度与给药的剂量呈线性关系，尽管其生物利用度降低，但起效快且不良反应少。
胰岛素类似物常用的胰岛素类似物有三种：一是赖脯胰岛素，二是门冬胰岛素，三是甘精胰岛素。
2.口服药物治疗
磺酰脲类对于多数2型糖尿病患者，磺酰脲类降糖药，是首选的降糖药物。此类药物主要作用于胰腺β细胞膜上的磺脲受体（SUR），从而促进β细胞释放胰岛素，在高糖时此效应被放大。
磺脲类药物有第一代和第二代之分，现已发展到第三代。第一代药物代表药物有甲苯磺丁脲等；第二代药物有格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮。第二代同第一代比，使用剂量较小，且不良反应发生率较低，其降糖时间维持时间达24小时，已逐渐取代第一代，但是这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖。第三代磺酰脲类药物克服了前两代的缺点，其作用强，起效快，作用维持时间较第二低药物短（8～10h）,导致低血糖的可能性减少。第三代药物以格列美脲为代表，也是适用于单药治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。
双胍类双胍类口服降糖药主要有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍。二甲双胍因较少引起乳酸中毒，故使用最为广泛，目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%。[3]本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。主要不良反应是消化道症状，有心、肾功能障碍的老年患者有发生乳酸中毒的危险。研究显示，该药的降糖作用在500～3000mg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1500mg/d以上才明显，而这在我国却是用量上限。
α—葡萄糖苷酶抑制剂其作用机制是抑制小肠上段的α-糖苷酶，阻断碳水化合物分解成单个葡萄糖，未分解的碳水化合物到达小肠的中下段，并使得这些部位的α-糖苷酶活性增加，分解碳水化合物成单个的葡萄糖并吸收入血，因此它们可以使血糖平稳且缓慢地维持在一定水平。此类药物对1，2型糖尿病均适用。目前主要有3个α-葡萄糖苷酶抑制剂用于临床。目前主要药物有阿卡波糖、伏格列波糖。主要不良反应有腹胀，偶有腹泻，但是随着时间的延长，上述症状可减轻。
胰岛素释放促进剂研究发现一些非磺酰脲类药物也有类似于磺酰脲类的作用机制促进胰岛素的分泌。代表药物有瑞格列奈、那格列奈，是一类强有力的促胰岛素分泌剂，其作用机制与磺酰脲类相同，不同之处在于对任细胞的结合部位不同，通过结合并抑制胰腺细胞的ATPK＋通道，使仔细胞去极化，钙通道开放，结果仔细胞Ca叶内流，从而导致胰岛素快速而短暂的分泌。此类药物的特点是起效快、作用时间短、耐受性好、安全性高，尤其适用于老年人、肥胖和肾功能不良的DM患者。此外，近年来国外研究表明，餐后高血糖较空腹高血糖对心血管并发症的发生影响更为重要，控制餐后高血糖可显著降低冠心病的发病率和病死率。此类药物能在进餐时及早促进胰岛素释放，使空腹及餐后血糖降低而不引起持久的低血糖。那格列奈较瑞格列奈促胰岛素分泌更快、作用时间更短。此类药物应在进餐前服用，不进餐不服药。[4]
胰岛素增敏剂代表药物有罗格列酮、毗格列酮。此类药物是近年来新研制开发的很有发展前途的胰岛素增敏剂，可增强组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂肪代谢异常，对糖化血红蛋白水平也有降低作用，但对胰岛素分泌没有影响，因此要求患者必须有胰岛素存在，不是胰岛素绝对不足，而是胰岛素相对缺乏，即对受体靶组织的敏感性降低，导致胰岛素不能充分发挥作用。若胰岛素严重缺乏则不能奏效。此类药物最突出的特点是能改善汗细胞功能和胰岛素抵抗。毗格列酮还可改善血脂代谢，使甘油三醋（TG）明显降低和高密度脂蛋白（HDL）明显升高，延缓DM并发症的进程。
醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶是聚醇代谢通路中的关键限速酶。70年代开始，AR抑制剂成为糖尿病治疗研究领域的新热点。大量动物实验和临床研究表明，AR抑制剂可以有效改善机体聚醇代谢通路异常，从而达到预防和延缓糖尿病并发症的目的。这类药物通过抑制醛糖还原酶活性，恢复神经传导速度，防止视网膜病变，减轻肾负担，从而治疗糖尿病并发症。目前报道已有100余种体外活性的ARI，按结构主要有羧酸类和海因类。羧酸类药物主要有依帕司他、唑泊司他；海因类有甲索比尼尔。[5]
3.其他
二肽基肽酶Ⅳ抑制剂抑制DPP-IV的活性，可以保持肠促胰岛素不被降解，刺激胰腺β细胞再生。在研究的有NVP-DPP728，有可能成为未来的新药[6]。
蛋白激酶（PKC）抑制剂（PKCInhibitor）PKC抑制剂可以减弱高糖诱导的血管通透性因子mRNA的表达增加。灯盏花素是一有效PKC抑制剂，对糖尿病微血管病变有一定的改善作用。
一氧化氮合酶抑制剂如氨基胍能选择性地抑制诱导型一氧化氮合酶,阻止白细胞介素-1(IL-1)诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍，目前在美国进行Ⅲ期临床研究。胰岛素样生长因子-1(IGF-1)通过与特异性受体结合而发挥胰岛素样作用。目前可以通过重组技术生产IGF-1供临床使用。但其主要缺点是短期和长期不良反应的发生率较高，而且用一种生长因子进行长期治疗的做法尚存疑问。
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）这是抗高血压药，但近年来有研究表明，它们在降低血压的同时，还有降低血糖、改善糖耐量，并有着明显的肾脏保护作用。
抗氧剂大量研究显示：氧化应激反应是糖尿病并发症的重要因素之一。临床上常用的抗氧剂有：普罗布考，N-乙酰半胱氨酸等。长期应用可延缓糖尿病并发症的进程，用于糖尿病并发症的治疗[7]。
随着对糖尿病认识的加深，已打破了1型，2型糖尿病在治疗上的界限，治疗药物的化学结构也打破了传统的磺酰脲类、双胍类等基本结构，新的作用机制药物不断进入临床，预计不久在糖尿病防治药的开发上会有新的突破，使糖尿病患者能更好地控制血糖水平，阻止糖尿病并发症的发生、发展，进一步提高患者的生活质量。
参考文献
[1]吕卓人.临床医学概论.北京:科学出版社,2001，254-256.
[2]邵成雷,张玲.1型糖尿病治疗研究进展.广州医药,2004,35（1）：6-8.
[3]庄祥云.2型糖尿病治疗的进展.日本医学介绍,2001,22（1）：33.
[4]李荧．胰岛β细胞功能保护与理想的胰岛素促泌剂．中华内分泌杂志，2004，20（2）：附录．
[5]张莉静，卢曦．基于PPAR抗糖尿病药物的研究进展．国外医学?药学分册，2004，31（5）：287-291．
[6]梁文昌．二肽基肽酶IV抑制剂治疗糖尿病的研究进展．国外医学．内分泌分册,2004，24（1）：58-60．
[7]赵晶，戴德哉．糖尿病并发症的药物治疗．药学进展，2003，27（2）：88-91．