导读:本文包含了抗肿瘤多药耐药论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译，主要关键词:肿瘤,纳米,粒子,阿霉素,蛋白,姜黄,吲哚。
抗肿瘤多药耐药论文文献综述
刘雪文,向雨晨,司渊,张特,刘莹[1]（2019）在《Akt,肿瘤多药耐药及敏感性的关键节点》一文中研究指出多药耐药(multidrug resistance,MDR)是一种复杂的现象,受不同的分子机制调控,也是临床上提高化疗成功率最大的障碍。探索新型、高效、安全的治疗方法来克服临床中常见的肿瘤MDR问题显得尤为重要。靶向治疗是近年来研究的热点,研究关键(本文来源于《湖北医药学院学报》期刊2019年04期）
郭潇然[2]（2019）在《Dacomitinib逆转ABCG2介导的肿瘤多药耐药作用及其机制研究》一文中研究指出研究背景及目的化疗是治疗肿瘤的主要方法之一,而化疗引起的多药耐药是成功化疗的主要障碍。ATP结合盒膜通道转运蛋白可以利用能量把抗肿瘤药物排出细胞外从而产生多药耐药性。ABCG2是ABC家族常见转运蛋白之一,ABCG2属于半转运体由一个6个跨膜结构域和一个位于N-末端的ATP结合盒组成。ABCG2在肿瘤细胞膜上过度表达时会结合底物抗癌药物,同时ATP结合到ABCG2的ATPase结合位点,水解ATP释放能量使化疗药物被泵出胞外。降低细胞内药物的浓度从而使肿瘤细胞获得耐药性。因此抑制ABC蛋白转运体功能是克服多药耐药的一个有效的方法。然而,至今还没有安全有效的多药耐药的逆转剂被批准用于临床。近年来,一些酪氨酸激酶抑制剂相继被发现可以逆转ABC蛋白过表达引起的多药耐药。Dacomitinib是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR突变的非小细胞肺癌有很好的疗效,并已经被批准用于临床。由于有报道酪氨酸激酶抑制剂同时可以逆转多种ABC蛋白介导的多药耐药,本文主要研究dacomitinib逆转ABCG2转运蛋白过表达引起的多药耐药作用。研究方法细胞毒性测定用和体内逆转倍数评估使用MTT法;以H460/MX20细胞建立裸鼠移植瘤模型探讨dacomitinib体内逆转活性;蛋白测定用Western blotting;ABCG2的m RNA表达水平用RT-PCR法测定;Dox,Rho 123,hoechst33342积累、Rho123外排和ABCG2的膜蛋白表达用流式细胞仪测定;钒敏感法测定dacomitinib对ABCG2 ATPase活性;[125I]-IAAP光亲和标记实验探讨dacomitinib和ABCG2的作用位点情况。结果Dacomitinib能够浓度依赖性地增加ABCG2底物拓扑替康和MX对ABCG高表达细胞S1-M1-80和H460/MX20的细胞毒性,1μM dacomitinib显着逆转S1-M1-80和H460/MX20细胞对拓扑替康和MX的耐药性,但dacomitinib不改变亲本细胞S1和H460细胞对拓扑替康和MX的药物敏感性。Dacomitinib对ABCB1介导的MDR无明显逆转作用。在1μM dacomitinib与Dox联用时,对KBv200细胞产生微弱的协同细胞毒作用。Dacomtinib在较低浓度下能明显激活ABCG2 ATPase活性,并能与[125I]-IAAP竞争性的与ABCG2结合,表明dacomitinib可能是ABCG2底物。dacomitinib(5 mg/kg,p.o)显着增加拓扑替康的效果;在以H460/MX20细胞建立的MDR裸鼠移植瘤模型中dacomitinib显着提高拓扑替康的抗肿瘤活性,而dacomitinib或拓扑替康单独给药组则无明显抑瘤作用。所有实验组的老鼠均未发现明显毒副作用。Dacomitinib浓度依赖性地增加Dox和Rho123在S1-M1-80细胞中的积累,但对Dox和Rho 123在亲本细胞S1中的积累无明显影响;Dacomitinib浓度依赖性地增加hoechst 33342在H460/MX20细胞中的积累,但对hoechst 33342在亲本细胞H460中的积累无明显影响。Dacomitinib显着抑制S1-M1-80细胞对Rho123的外排作用;Dacomitinib对ABCG2的蛋白和m RNA表达水平没有影响。表明dacomitinib通过抑制ABCG2介导的药物外排功能恢复ABCG2高表达MDR细胞对化疗药物的敏感性。在S1-M1-80、S1、H460和H460/MX20细胞中dacomitinib对AKT和ERK的磷酸化水平没有显着的阻断作用,表明dacomitinib恢复ABCG2高表达的MDR细胞对化疗药物的敏感性不依赖于dacomitinib对酪氨酸激酶受体下游信号通路磷酸化的阻断作用。结论:1.Dacomitinib在体外和体内逆转ABCG2介导的MDR,对ABCB1介导的MDR则无明显逆转作用。2.Dacomitinib通过与ABCG2直接作用抑制ABCG2药物外排泵功能发挥逆转作用,是有开发前景的第叁代逆转剂。3.Dacomitinib通过抑制ABCG2药物外排泵功能在体内和体外逆转ABCG2介导的多药耐药,这种逆转作用不依赖于dacomitinib对ERK和AKT的磷酸化的阻断作用。4.Dacomitinib通过抑制ABCG2药物外排泵功能逆转ABCG2介导的耐药,对指导dacomitinib临床联合ABCG2底物化疗具有一定意义。(本文来源于《湖北科技学院》期刊2019-06-01）
朱俊桥[3]（2019）在《靶向载阿霉素纳米粒子联合曲美替尼逆转肿瘤多药耐药的研究》一文中研究指出背景与目的:肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞对结构及作用靶点都不相同的化疗药物产生的交叉耐受现象。耐药细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)过表达是引起肿瘤多药耐药的重要原因之一。纳米载药输送系统逆转肿瘤多药耐药是近年来肿瘤治疗的热点之一。纳米输送系统在逆转肿瘤耐药方面取得了一定的成果,但靶向载药纳米粒子通过内吞和靶向效应能在一定成程度上逆转肿瘤逆转多药;目前行之有效的方法是联合P-gp抑制剂从而逆转肿瘤多药耐药曲美替尼是一种高特异性的丝裂原激活细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂,用于不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。有研究报道,曲美替尼可通过选择性抑制P-gp联合低剂量化疗药物逆转肿瘤多药耐药。目前,关于靶向载阿霉素纳米粒子联合曲美替尼逆转肿瘤多药耐药的研究鲜有报道,关于曲美替尼对纳米粒子生物学效应的影响以及联合治疗逆转肿瘤多药耐药的具体机制仍然缺乏深入研究。我们猜想曲美替尼通过特异性抑制P-gp来增强载阿霉素纳米粒子对于耐药细胞的毒性作用,进一步探讨联合治疗方法逆转肿瘤多药耐药的具体机制。结果:1.通过透射电镜、动态光散射仪、核磁共振氢谱、紫外光谱分光光度计、药物体外释放实验证实成功合成了单配体载阿霉素纳米粒子和双配体载阿霉素纳米粒子。2.蛋白质印迹实验结果表明:人卵巢癌耐药株A2780/R和人结肠癌HCT-8/R的耐药蛋白主要以P-gp和BCRP表达为主,人卵巢癌细胞A2780的叶酸受体表达量最高。3.随着浓度的增加,两株耐药细胞株细胞活力基本保持不变,说明两株耐药细胞株在该条件下对阿霉素及两种靶向载阿霉素纳米粒子产生耐受。4.曲美替尼在1 μM浓度和维拉帕米在5 μM浓度时,细胞总体存活率在80%以上。最终将曲美替尼和维拉帕米的逆转浓度定为1 μM和5 μM。5.逆转实验表明双配体载阿霉素纳米粒子联合曲美替尼具有最好的抑制效果(P<0.01),并且曲美替尼介导的逆转效果好于维拉帕米(P<0.01)。6.流式细胞摄取实验表明双配体载阿霉素纳米粒子联合曲美替尼在两株耐药细胞上具有最好的摄取效果(P<0.01),并且曲美替尼介导的摄取效果好于维拉帕米(P<0.01)。7.激光共聚焦爬片实验结果表明双配体载阿霉素纳米粒子能够逃避在一定程度上逃避P-gp的泵出并将阿霉素释放进入细胞核;双配体载阿霉素纳米粒子与曲美替尼药物组在细胞核内具有最高的荧光强度,并且曲美替尼介导的摄取效果好于维拉帕米(P<0.01)。8.细胞摄取机制实验结果表明双配体靶向载阿霉素纳米粒子的进胞路径更依赖于能量和细胞膜穴样内陷(P<0.01);曲美替尼联合两种靶向载阿霉素纳米粒子时,两种靶向载阿霉素纳米粒子的进胞路径更依赖网格蛋白(P<0.01),表明曲美替尼可明显改变两种靶向载阿霉素纳米粒子的进胞路径(P<0.01)。9.蛋白质印迹实验表明1 μM的曲美替尼对P-gp的表达量未见明显下调;但对ERK、pERK的表达量具有明显的下调作用(P<0.01)。10.ATPase活性实验结果表明随着曲美替尼浓度的逐渐升高,ATPase活性明显升高,其中EC50为0.892 μM,推测曲美替尼是P-gp的底物之一。结论1.单配体载阿霉素纳米粒子和双配体载阿霉素纳米粒子对两株耐药细胞抑制作用强于游离阿霉素;但不能完全逆转肿瘤多药耐药,需要与逆转剂联合来克服肿瘤多药耐药。2.曲美替尼联合双配体载阿霉素纳米粒子能够增强对耐药肿瘤细胞的毒性作用,增加两种靶向载阿霉素纳米粒子在耐药细胞内的摄取,改变两种靶向载阿霉素纳米粒子在细胞内的分布,从而逆转肿瘤多药耐药,并且曲美替尼的逆转效果优于维拉帕米。3.两种靶向载阿霉素纳米粒子联合曲美替尼逆转肿瘤多药耐药的具体机制可能是曲美替尼通过抑制P-糖蛋白功能及下调ERK、pERK的表达量,同时改变了靶向载阿霉素纳米粒子进入耐药肿瘤细胞的路径,进而使纳米粒子在耐药细胞内重新分布,提高了耐药细胞内的药物浓度进而克服肿瘤多药耐药。(本文来源于《南方医科大学》期刊2019-05-25）
郭超[4]（2019）在《基于ABCB1和ABCG2靶点LS-2-3j逆转肿瘤多药耐药的作用及机制研究》一文中研究指出癌症是目前世界范围一大公共卫生问题,一直以来严重威胁人类健康。化疗作为一种重要的癌症治疗手段,在临床上失败的现象时有发生。而肿瘤细胞多药耐药现象的产生是癌症化疗失败主要原因之一。ABCB1和ABCG2蛋白作为ABC转运体超家族的成员,在介导肿瘤细胞多药耐药产生的过程中起着重要作用。基于两者在肿瘤细胞中分布的广泛性以及作用机理的明确性,ABCB1及ABCG2一直以来都是临床前研究及临床治疗的重要靶点。前期工作中我们通过MTT法对17种新合成化合物的逆转耐药活性进行了初步检测。最终筛选出活性较好的LS-2-3j作为研究对象。LS-2-3j(10-oxo-5-(3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)-5,10-dihydroindeno[1,2-b]indol-9-yl propionate)是一种新型合成的吲哚类衍生物,本论文对其逆转耐药作用及机制展开了研究工作。我们利用细胞稳定转染技术,构建了 ABCG2过表达的多药耐药细胞株MCF-7/ABCG2 及293T/ABCG2,并通过 Western Blot检测了细胞株内 ABCG2的表达水平。其次,采用MTT法检测化合物LS-2-3j对ABCB1或ABCG2过表达多药耐药细胞、化疗药物敏感细胞以及正常细胞的细胞毒性,结果表明LS-2-3j对正常细胞的细胞毒性小于肿瘤细胞。然后,我们选出LS-2-3j对上述细胞株的细胞存活率大于80%的化合物浓度(0.25 μmol/L、0.5μmol/L和1 μmol/L),采用MTT法检测LS-2-3j在不同浓度下对多药耐药细胞的逆转耐药倍数。结果表明,LS-2-3j能够显着提高ABCB1或ABCG2过表达多药耐药细胞对化疗药物的敏感性。进一步,我们通过流式细胞术检测了DOX和MITX在ABCB1过表达细胞K562/A02和ABCG2过表达细胞MCF-7/ABCG2中的累积和外排水平。结果显示,经LS-2-3j预处理后,DOX和MITX在K562/A02和MCF-7/ABCG2细胞中的累积量显着提高;同时,LS-2-3j能够显着抑制K562/A02及MCF-7/ABCG2细胞中DOX及MITX的外排。然而,LS-2-3j对亲本细胞K562及MCF-7并没有明显的促DOX和MITX累积和外排作用。然后,我们检测了LS-2-3j对ABCB 1及ABCG2蛋白ATP酶活性的抑制情况,发现LS-2-3j能够抑制两种蛋白ATP酶的活性。采用Western Blot及real-time PCR技术,我们也发现,LS-2-3j能够显着下调细胞内ABCB1及ABCG2 mRNA及蛋白的表达水平。综上所述,LS-2-3j作为一种合成的新结构吲哚类化合物,具有很强的体外逆转多药耐药作用。其机制是能够靶向和抑制ABCB1和ABCG2两种多药耐药泵的功能和表达。一方面,LS-2-3j能够抑制ABCB1和ABCG2蛋白ATP酶的活性,从而增加细胞内化疗药物的累积而增强多药耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。另一方面,LS-2-3j能够显着下调细胞内ABCB1及ABCG2的蛋白和mRNA表达水平。因此,LS-2-3j作为ABCB1和ABCG2的抑制剂具有逆转肿瘤细胞多药耐药的效果。所以本论文为临床抗多药耐药的治疗提供了理论和体外的实验基础,而LS-2-3j作为先导化合物,为逆转肿瘤多药耐药的药物研发和结构优化提供了实验依据。(本文来源于《山东大学》期刊2019-05-16）
陈旭梅,罗清[5]（2019）在《免疫逃逸相关分子B7-H1影响恶性肿瘤多药耐药的研究进展》一文中研究指出肿瘤多药耐药是目前肿瘤治疗失败的主要原因之一,也是肿瘤治疗领域的重要问题。随着对肿瘤免疫微环境方面的研究不断进行,肿瘤免疫逃逸的地位得以深入理解,其中相关分子B7-H1的异常表达与肿瘤耐药发生之间的密切关系不断被认识,其表现在耐药肿瘤可能较非耐药肿瘤细胞更易逃逸机体的免疫系统监视和杀伤。文章主要对免疫逃逸相关分子B7-H1影响恶性肿瘤多药耐药研究进展进行综述。(本文来源于《医学研究生学报》期刊2019年05期）
梁亚冰,苏秀兰[6]（2019）在《甘草次酸逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展》一文中研究指出甘草次酸属五环叁萜类化合物,是中药甘草的重要活性成分,具有抗炎、抗病毒、抗溃疡、免疫调节等广泛的药理活性,近年来发现甘草次酸具有广谱的抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用机制也得到了广泛研究。肿瘤多药耐药机制十分复杂,且目前在肿瘤的临床治疗中,仍然是化疗所面临的障碍和挑战。甘草次酸具有药理活性好,低毒性的优点,已经展现出对肿瘤多药耐药的逆转作用,具有在多种化疗药物引起的化学抵抗中成为化疗增敏剂的潜力。本文论述了肿瘤多药耐药的发生机制及甘草次酸逆转肿瘤多药耐药机制研究进展。(本文来源于《中国现代应用药学》期刊2019年09期）
纪宁[7]（2019）在《Selonsertib等叁种小分子靶向药物的逆转肿瘤多药耐药作用研究》一文中研究指出背景:肿瘤细胞的多药耐药(multidrug resistance,MDR)现象的发生和发展是肿瘤临床治疗,特别是化学治疗的主要障碍。肿瘤细胞膜表面ATP结合盒(ATP-binding cassette,ABC)转运蛋白超家族的过表达是造成肿瘤的多药耐药现象的主要原因之一。过表达于肿瘤细胞表面的ABC转运蛋白超家族影响抗肿瘤药物的吸收、分布、代谢和排泄,并能特异性地外排一系列的传统化学治疗药物,如paclitaxel、doxorubicin、mitoxantrone和topotecan等,从而造成肿瘤细胞内抗肿瘤药物浓度大幅降低,进而发展为肿瘤细胞的药物抵抗,最终可导致肿瘤的治疗失败。目的:评价进入临床试验的selonsertib、ulixertinib和VS-4718叁种小分子靶向药物逆转ABC转运蛋白介导的肿瘤细胞多药耐药的作用,探究其潜在作用机制。方法:1、利用MTT实验评价selonsertib、ulixertinib和VS-4718叁种小分子靶向药物对本实验中所采用的细胞模型的直接增殖抑制活性;2、利用MTT实验评价selonsertib、ulixertinib和VS-4718对ABCB1转运蛋白介导的肿瘤细胞多药耐药的逆转作用(逆转实验);3、采用MTT实验评价selonsertib、ulixertinib和VS-4718对ABCG2转运蛋白介导的肿瘤细胞多药耐药的逆转作用(逆转实验);4、利用Western blotting法和免疫荧光法(immunofluorescence,IF)评价selonsertib、ulixertinib和VS-4718叁种小分子靶向药物对ABCB1及ABCG2转运蛋白在肿瘤多药耐药细胞中的表达水平及亚细胞定位的影响;5、利用以氚标抗肿瘤药物为探针的药物蓄积及泵出实验评价selonsertib、ulixertinib和VS-4718叁种小分子对ABCB1和ABCG2转运蛋白外排功能的影响;6、利用ATPase学实验评价selonsertib、ulixertinib和VS-4718对ABCB1和ABCG2的ATP酶活性的影响;7、利用计算机模拟分子对接预测selonsertib、ulixertinib和VS-4718叁种小分子靶向药物与ABCB1和ABCG2转运蛋白的潜在结合位点,对结合能力进行评分。结果:1、Selonsertib、ulixertinib和VS-4718在相对无细胞毒性的浓度下具有逆转ABCB1和ABCG2转运蛋白介导的肿瘤细胞多药耐药的作用;2、Western blot实验结果显示,selonsertib、ulixertinib和VS-4718均不显着改变ABCB1和ABCG2转运蛋白的表达水平;同时IF实验结果显示,经过selonsertib、ulixertinib和VS-4718的预处理,ABCB1和ABCG2转运蛋白的亚细胞定位并未出现显着性的改变;3、Selonsertib、ulixertinib和VS-4718的预处理可显着上调[~3H]-paclitaxel在过表达ABCB1的肿瘤多药耐药细胞中的水平,同时可上调[~3H]-mitoxantrone在过表达ABCG2的肿瘤多药耐药细胞中的蓄积水平。然而,selonsertib、ulixertinib和VS-4718对亲本细胞的氚标药物蓄积水平无显着的影响;4、Selonsertib、ulixertinib和VS-4718显着抑制[~3H]-paclitaxel和[~3H]-mitoxantrone从过表达ABC转运蛋白的肿瘤多药耐药细胞中外排,并且不影响[~3H]-paclitaxel和[~3H]-mitoxantrone从亲本细胞中的外排,提示selonsertib、ulixertinib和VS-4718可直接抑制ABCB1和ABCG2转运蛋白的功能;5、Selonsertib、ulixertinib和VS-4718对ABCB1和ABCG2的ATP酶活性均具有促进作用,这提示selonsertib、ulixertinib和VS-4718可能与ABCB1和ABCG2的底物结合区域有一定的作用;6、Selonsertib、ulixertinib和VS-4718与ABCB1和ABCG2均有较好的结合能力,并且可以与ABCB1及ABCG2底物结合区域的部分氨基酸残基形成氢键或者π-π键合,提示selonsertib、ulixertinib和VS-4718可以与ABCB1和ABCG2的底物结合空腔结合,从而占据化疗药物的结合位点,造成化疗药物无法外排,从而达到耐药逆转的作用;结论:Selonsertib、ulixertinib和VS-4718通过占据ABC转运蛋白B1和G2亚家族的底物结合位点,竞争性地抑制化疗药物的结合,进而抑制化疗药物外排,从而增加化疗药物在肿瘤多药耐药细胞中的蓄积而逆转耐药。(本文来源于《天津医科大学》期刊2019-05-01）
柴冬亚,袁佳琪,周轶平[8]（2019）在《MAPK信号通路影响肿瘤多药耐药的研究进展》一文中研究指出临床肿瘤治疗中,化疗药物在一定程度上抑制了肿瘤的生长和转移,但随着化疗药物的长期使用,肿瘤细胞会产生多药耐药(multidrug resistance,MDR)现象,导致化疗失败。肿瘤耐药的分子机制很复杂,包括ABC转运蛋白超家族的异常表达、细胞凋亡抑制、信号通路异常活化等。近年来,研究认为丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信号通路可能参与了肿瘤耐药的形成。本文主要对MAPK信号转导通路影响肿瘤多药耐药以及通路抑制剂逆转耐药的研究进展作一综述。(本文来源于《中国新药杂志》期刊2019年08期）
常娜,王小平,胥冰[9]（2018）在《姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展》一文中研究指出多药耐药是中晚期恶性肿瘤化疗失败及预后不良的主要原因之一。姜黄素是一种来源容易、用药安全、用途广泛的纯天然药物,大量研究证明,姜黄素能够有效的阻断转运蛋白、凋亡基因、酶系统等介导的MDR,从而增强癌细胞对化疗药物的敏感性,这对提高肿瘤的治疗效果及病情预后有着很重要的意义。(本文来源于《吉林中医药》期刊2018年11期）
邹蔓姝,周莉莉,乔勇,夏新华[10]（2018）在《抗肿瘤药与抗多药耐药小核酸共递送纳米给药系统的研究进展》一文中研究指出抗肿瘤药物在治疗过程中常受到肿瘤细胞的多药耐药性影响。常规的药物治疗或者基因疗法只能针对某个特定的药物靶点,而多药耐药的形成机制复杂,单一的疗法较难对耐药细胞复杂的信号通路进行有效调控。纳米载体共递送小核酸(siRNA或miRNA)与抗肿瘤药可以实现最大化的协同效应,且通过沉默某些相关蛋白,逆转肿瘤细胞的多药耐药性。笔者综述小核酸和抗肿瘤药物联合给药的机制与优势、体内外评价,以及纳米共递送给药系统的最新研究进展。(本文来源于《中国药学杂志》期刊2018年19期）
抗肿瘤多药耐药论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
研究背景及目的化疗是治疗肿瘤的主要方法之一,而化疗引起的多药耐药是成功化疗的主要障碍。ATP结合盒膜通道转运蛋白可以利用能量把抗肿瘤药物排出细胞外从而产生多药耐药性。ABCG2是ABC家族常见转运蛋白之一,ABCG2属于半转运体由一个6个跨膜结构域和一个位于N-末端的ATP结合盒组成。ABCG2在肿瘤细胞膜上过度表达时会结合底物抗癌药物,同时ATP结合到ABCG2的ATPase结合位点,水解ATP释放能量使化疗药物被泵出胞外。降低细胞内药物的浓度从而使肿瘤细胞获得耐药性。因此抑制ABC蛋白转运体功能是克服多药耐药的一个有效的方法。然而,至今还没有安全有效的多药耐药的逆转剂被批准用于临床。近年来,一些酪氨酸激酶抑制剂相继被发现可以逆转ABC蛋白过表达引起的多药耐药。Dacomitinib是第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,对EGFR突变的非小细胞肺癌有很好的疗效,并已经被批准用于临床。由于有报道酪氨酸激酶抑制剂同时可以逆转多种ABC蛋白介导的多药耐药,本文主要研究dacomitinib逆转ABCG2转运蛋白过表达引起的多药耐药作用。研究方法细胞毒性测定用和体内逆转倍数评估使用MTT法;以H460/MX20细胞建立裸鼠移植瘤模型探讨dacomitinib体内逆转活性;蛋白测定用Western blotting;ABCG2的m RNA表达水平用RT-PCR法测定;Dox,Rho 123,hoechst33342积累、Rho123外排和ABCG2的膜蛋白表达用流式细胞仪测定;钒敏感法测定dacomitinib对ABCG2 ATPase活性;[125I]-IAAP光亲和标记实验探讨dacomitinib和ABCG2的作用位点情况。结果Dacomitinib能够浓度依赖性地增加ABCG2底物拓扑替康和MX对ABCG高表达细胞S1-M1-80和H460/MX20的细胞毒性,1μM dacomitinib显着逆转S1-M1-80和H460/MX20细胞对拓扑替康和MX的耐药性,但dacomitinib不改变亲本细胞S1和H460细胞对拓扑替康和MX的药物敏感性。Dacomitinib对ABCB1介导的MDR无明显逆转作用。在1μM dacomitinib与Dox联用时,对KBv200细胞产生微弱的协同细胞毒作用。Dacomtinib在较低浓度下能明显激活ABCG2 ATPase活性,并能与[125I]-IAAP竞争性的与ABCG2结合,表明dacomitinib可能是ABCG2底物。dacomitinib(5 mg/kg,p.o)显着增加拓扑替康的效果;在以H460/MX20细胞建立的MDR裸鼠移植瘤模型中dacomitinib显着提高拓扑替康的抗肿瘤活性,而dacomitinib或拓扑替康单独给药组则无明显抑瘤作用。所有实验组的老鼠均未发现明显毒副作用。Dacomitinib浓度依赖性地增加Dox和Rho123在S1-M1-80细胞中的积累,但对Dox和Rho 123在亲本细胞S1中的积累无明显影响;Dacomitinib浓度依赖性地增加hoechst 33342在H460/MX20细胞中的积累,但对hoechst 33342在亲本细胞H460中的积累无明显影响。Dacomitinib显着抑制S1-M1-80细胞对Rho123的外排作用;Dacomitinib对ABCG2的蛋白和m RNA表达水平没有影响。表明dacomitinib通过抑制ABCG2介导的药物外排功能恢复ABCG2高表达MDR细胞对化疗药物的敏感性。在S1-M1-80、S1、H460和H460/MX20细胞中dacomitinib对AKT和ERK的磷酸化水平没有显着的阻断作用,表明dacomitinib恢复ABCG2高表达的MDR细胞对化疗药物的敏感性不依赖于dacomitinib对酪氨酸激酶受体下游信号通路磷酸化的阻断作用。结论:1.Dacomitinib在体外和体内逆转ABCG2介导的MDR,对ABCB1介导的MDR则无明显逆转作用。2.Dacomitinib通过与ABCG2直接作用抑制ABCG2药物外排泵功能发挥逆转作用,是有开发前景的第叁代逆转剂。3.Dacomitinib通过抑制ABCG2药物外排泵功能在体内和体外逆转ABCG2介导的多药耐药,这种逆转作用不依赖于dacomitinib对ERK和AKT的磷酸化的阻断作用。4.Dacomitinib通过抑制ABCG2药物外排泵功能逆转ABCG2介导的耐药,对指导dacomitinib临床联合ABCG2底物化疗具有一定意义。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
抗肿瘤多药耐药论文参考文献
[1].刘雪文,向雨晨,司渊,张特,刘莹.Akt,肿瘤多药耐药及敏感性的关键节点[J].湖北医药学院学报.2019
[2].郭潇然.Dacomitinib逆转ABCG2介导的肿瘤多药耐药作用及其机制研究[D].湖北科技学院.2019
[3].朱俊桥.靶向载阿霉素纳米粒子联合曲美替尼逆转肿瘤多药耐药的研究[D].南方医科大学.2019
[4].郭超.基于ABCB1和ABCG2靶点LS-2-3j逆转肿瘤多药耐药的作用及机制研究[D].山东大学.2019
[5].陈旭梅,罗清.免疫逃逸相关分子B7-H1影响恶性肿瘤多药耐药的研究进展[J].医学研究生学报.2019
[6].梁亚冰,苏秀兰.甘草次酸逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展[J].中国现代应用药学.2019
[7].纪宁.Selonsertib等叁种小分子靶向药物的逆转肿瘤多药耐药作用研究[D].天津医科大学.2019
[8].柴冬亚,袁佳琪,周轶平.MAPK信号通路影响肿瘤多药耐药的研究进展[J].中国新药杂志.2019
[9].常娜,王小平,胥冰.姜黄素逆转肿瘤多药耐药机制的研究进展[J].吉林中医药.2018
[10].邹蔓姝,周莉莉,乔勇,夏新华.抗肿瘤药与抗多药耐药小核酸共递送纳米给药系统的研究进展[J].中国药学杂志.2018
论文知识图
