周军吕孟兴高燕李霁伟阿智祥
昆明市儿童医院病理
【摘要】目的儿童原发性胸膜淋巴瘤（PPLs）极其罕见，极易误诊，分析其临床及病理表现，以提高对胸膜淋巴瘤的认识。方法回顾性分析3例PPLs的临床、影像、组织学形态及免疫组化表达结果，结合随访结果复习相关文献进行讨论。结果3例患者，男2例，女1例，年龄分别为1岁9月、3岁6月、5岁3月。临床上表现为发热、咳嗽、胸痛及胸腔积液，影像学上均表现为胸膜不同程度的增厚，临床考虑为脓胸。3例均为进行开胸手术及胸膜剥脱术，剥脱的胸膜厚度多达12mm。光镜下瘤细胞形态较一致，小圆形，密集排列，病理诊断2例为T淋巴母细胞淋巴瘤，1例为B淋巴母细胞淋巴瘤。免疫组化示，T、B淋巴母细胞淋巴瘤中：TdT和CD99强阳性表达；T淋巴母细胞淋巴瘤中：CD3ε、CD34阳性；B淋巴母细胞淋巴瘤中：CD79a和CD20阳性。随访6-72个月，2例存活，1例术后放弃治疗，出院后2月死亡。结论PPLs为一种罕见的恶性肿瘤，临床与影像学表现无特异性，极易误诊为脓胸伴纤维板形成，需引起重视。
【关键词】儿童；胸膜；淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；临床；病理分析
0引言
淋巴瘤是儿童常见恶性肿瘤，其发病率仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤，原发于胸膜的淋巴瘤罕见，尤其是在儿童期，国内外虽有报道，但多为个案。儿童原发胸膜的淋巴瘤多为淋巴母细胞瘤，淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblasticlymphoma，LBL）是起源于前驱B淋巴母细胞或T淋巴母细胞的肿瘤，具有高度侵袭性，常侵犯纵膈、骨髓、中枢神经系统等，是一组高度异质性的非霍奇金淋巴瘤。本研究收集本院3例确诊原发于胸膜LBL的患者并复习相关文献对其临床、影像及病理学特征进行总结。
1资料与方法
1.1研究对象
对我院2005-01-01~2014-06-30收治的PPLs患者临床病理资料进行回顾性分析，3例均行开胸手术及胸膜剥脱术取胸膜包块标本。男2例，女1例。年龄分别为1岁9月、3岁6月、5岁3月，平均年龄3岁6月，中位年龄3岁6月。3例均伴有咳嗽，胸腔积液及胸膜异常增厚；1例血常规异常，2例正常；1例伴发热，2例体温正常；3例LDH均异常增高；3例均无HIV、EB病毒及结核感染；3例均无骨髓异常及体表淋巴结肿大。所有病例剥脱术去下胸膜组织术后进行病理学检查。
1.2检查方法
（1）CT检查：采用ToshibaAquilion64层螺旋CT扫描机进行胸部、纵膈平扫和增强检查。
（2）病理检查：所有剥脱术去下胸膜组织术后标本经4%中性福尔马林固定，进行病理学大体检查，包括颜色、质地及大小等性状描述，常规石蜡包埋、切片及HE染色制片，显微镜下进行病理诊断。
（3）免疫组织化学染色：标本经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，行4μm厚连续切片，做免疫组织化学染色。免疫组织化学染色采用EnVision二步法，一抗有CD3ε、CD20、CD34、CD10、CD1a、CD79a、CD45RO、CD99、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、髓过氧化物酶（MPO）、Ki-67、B细胞系特异性激活蛋白（Pax-5）、上皮细胞膜抗原（EMA），一抗及二抗均购于DaKo公司，为即用型试剂，按说明书进行染色。阳性对照采用预实验已知反应性增生的淋巴结及阑尾组织，空白对照以PBS缓冲液代替一抗。TdT、Ki-67及Pax-5以肿瘤细胞核内出现棕黄色或棕褐色颗粒为阳性；CD3ε、CD20、CD79a、CD99、CD45RO细胞膜呈棕黄色为阳性；MPO以细胞之内呈棕黄色为阳性。
2结果
3例病人临床初诊均为脓胸伴纤维板形成，最终病理诊断为胸膜LBL，2例为T-LBL，1例为B-LBL。
2.1CT表现
3例患者CT检查均显示胸膜异常增厚，呈“牌匾样”或“斑块样”，一例伴有纵膈包块；另可见胸腔积液、心包积液影像特征。如图1。
图1
图1：CT示患者左侧胸膜显著增厚，呈“斑块样”增生。箭头示肋间亦有肿瘤组织填充。
2.2病理组织学表现
（1）大体检查3例均为胸膜剥脱组织标本，切面呈灰白色、灰红色，质地软或稍韧，部分表面有出血或纤维素性物附着。如图2、3。
2.4预后随访
本组研究的3例LBL，2例存活，一例T-LBL手术后放弃治疗2月后死亡。其中一例B-LBL一直坚持治疗，随访72月存活；另一例T-LBL经治疗，随访6个月存活。
3讨论
胸膜淋巴瘤最初报道是在1987年，胸膜淋巴瘤可以是原发也可继发于全身淋巴瘤，后者最为常见。原发胸膜淋巴瘤极为罕见，仅占胸壁肿瘤的2.4%，而且很少研究报道，国外研究多认为其发生多与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、脓胸及结核感染相关，也有与EB病毒感染相关的报道，EB病毒感染相关胸膜淋巴瘤主要为弥漫大B细胞性淋巴瘤，儿童胸膜淋巴瘤报道极少，儿童胸膜淋巴瘤多表现为淋巴母细胞淋巴瘤。临床初诊时常考虑为脓胸伴纤维板形成，确诊只能依靠病理诊断，若不观察仔细，极易误诊为慢性脓胸伴胸膜增厚。
3.1定义
淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblasticlymphoma，LBL）是起源于前驱B淋巴母细胞或T淋巴母细胞的肿瘤，具有高度侵袭性，常侵犯纵膈、骨髓、中枢神经系统等，是一组高度异质性的非霍奇金淋巴瘤，具有起病急、病程短、易早期多发转移的特点。
3.2发病率
LBL常见于儿童，大多数为男性，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的2%-8.5%，Feller等估计为5%，国内肖畅等报道占9.5%，李挺等报道为4.2%，主要发生于儿童青少年，占儿童NHL的40%，其中大于10岁的儿童比例较高，占50%以上。在美国，以1978年-1995年人口数为基准，LBL的男性每年发病率为0.2/10万，女性每年发病率为0.1/10万。B-LBL包括所有LBLs约10%，它最常发生在儿童期，但也可以发生于成人，总体平均年龄为39岁。T-LBL约占所有LBL的85%-90%，主要发生儿童及青少年，男性居多，男女发病率比约2：1。
3.3临床表现
胸膜淋巴母细胞瘤患儿多因发烧、咳嗽入院检查，CT显示纵膈有包块或胸膜异常增厚，可见胸腔积液、心包积液或上腔静脉压迫综合征；CT常显示胸膜呈“牌匾样”或“斑块样”增厚影像特征；生化检查LDH常异常增高，一般大于参考值上限2倍以上；纵膈未见淋巴结肿大淋巴结及外周血象正常。
3.4病理形态特征
病理大体常表现为切面呈灰白色、灰红色，质地软或稍韧，部分表面有出血或纤维素性物附着。显微镜下T-LBL、B-LBL是两个不同类型的肿瘤，组织形态学上无法区分二者，肿瘤细胞均呈弥漫性分布，为小至中等大小相对单形一致的淋巴母细胞，胞质稀少，核质比例高，核呈圆形或曲核，核膜清楚而薄，染色质细腻，核仁小而不明显，核分裂多见。侵犯血管壁形成“靶形”样浸润，侵及结缔组织形成“流线样”或“印度列兵样”排列。
3.5免疫组织化学染色
2001年WHO关于淋巴造血组织肿瘤的分类中，正式将LBL与ALL合并，又由于T-LBL与B-LBL在显微镜下病理形态无法区分，所以免疫组织化学成为鉴别LBL与ALL和T、B-LBL的重要手段。LBL、ALL实际工作有时很难鉴别，需要其他的辅助检查，如外周血象检查、流式细胞学检查及骨髓检查等，免疫组织化学染色中MPO表现为LBL中表达阴性，而在ALL中多表达阳性。淋巴母细胞淋巴瘤是起源于前驱B淋巴母细胞或T淋巴母细胞的肿瘤，前体淋巴细胞有相对特异的相关标记，如TdT、CD99，它们在前体淋巴细胞中表达，而外周成熟的T、B淋巴细胞不表达。
在临床表现和生物学行为方面，T-LBL/ALL与B-LBL/ALL均有差异，化疗方案也有不同，因此，很有必要将二者加以鉴别。T-LBL常为阳性的抗体有TdT、CD3ε、CD99、CD43、CD34、CD1a、CD7，部分阳性的抗体有CD33、CD45、CD45RO、CD2、CD4、CD5，少部分阳性抗体有CD10、CD79a、CD117。T细胞标记CD3ε和CD45RO阳性率高，CD3ε染色阳性率明显高于CD45RO。CD3ε（胞浆型CD3）是T细胞特异性标记，大部分T-LBL/ALL均可表达CD3ε。CD45RO是成熟T细胞标记，许多前体T细胞可不表达，通常石蜡切片下T-LBL对CD43（MTI）比CD45RO染色效果更好。因此，在考虑前体T细胞来源肿瘤的诊断或鉴别诊断时，优先选用CD3ε和CD43，并辅以CD45RO。B-LBL常为阳性的抗体有TdT、CD99、CD19、CD79a、CD10、PAX-5、CD24，部分阳性的抗体有CD45、CD22、CD20、CD34、CD33、CD13、BCL-2。B细胞特异性标记CD79a和CD20，最新研究推荐的CD179a/b和PAX-5为特异性表达于前体B细胞的标记物，当CD79a阳性结果不理想时，可考虑这两个标记。
3.6治疗及预后
LBL恶性程度很高，预后也较差，目前化疗治疗作为淋巴母细胞瘤的主要治疗手段之一，也是治疗的首选方案。针对原发胸膜的LBL治疗没统一的化疗方案，目前，对于初诊患者，当疾病尚未累及骨髓或其他器官时，可以应用非霍奇金淋巴瘤的CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）方案、BFM-90方案、Hyper-CVAD（超分割的大剂量环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和地塞米松）等方案，化疗后短期症状有所改善，但易复发，生存率低。胸膜纵隔LBL，手术一般无法完整切除病灶，残留的包块常常是诱导化疗未能达到完全缓解的最常见原因。此外，纵隔也是较常见的肿瘤复发部位，因此有的放矢地进行局部治疗也是十分必要的。纵隔放疗作为一项有效的局部治疗措施，可以提高患者完全缓解率，同时降低疾病复发率。
至于LBL的预后研究，截止到目前，淋巴母细胞淋巴瘤患者预后因子尚无定论。一些研究曾分析了淋巴母细胞淋巴瘤患者的预后因子，但是它们对于临床治疗的指导作用尚存争议。Reiter分析了年龄、性别、免疫表型、临床分期、LDH、完全缓解情况和诱导化疗后的微小残留灶对于疾病预后的影响，它们发现这些因子均与患者预后无直接相关，只能作为预后的危险因子。差异、样本量大小和免疫组化判定标准的不同。也有国内研究发现临床分期III-IV、LDH≥2×ULN和Bcl-2蛋白阳性可作为淋巴母细胞淋巴瘤患者危险预后因子。儿童胸膜B-LBL的预后远好于T-LBL，本组研究符合该观点。
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