黄荣国[1]2003年在《脉动低切应力对动脉粥样硬化形成的影响及其机制》文中研究表明动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种炎性疾病，流体切应力对AS的病变部位、范围和程度起主要的决定作用。但是，究竟何种程度切应力起主导作用至今还在争论，在体脉动切应力对AS形成起何作用、其机制如何，目前还不清楚。本文首先以电磁血流量计和从血流量波形计算脉动切应力的方法及其软件为基础，建立在体脉动血流量-切应力检测系统，通过结扎兔左颈外动脉获得左颈总动脉脉动低切应力；然后用高脂或普通饲料养兔至2、4、8、12周，取下两侧颈总动脉；光、电镜观察AS形成情况，原位杂交技术检测CRPmRNA和MCP-1mRNA，免疫组化方法检测NF-κB、IL-1β、ICAM-1、VCAM-1、PDGF-A、B等蛋白表达。结果左颈外动脉结扎后即刻兔的左颈总动脉形成脉动低切应力(以τ_(mean)为例，从21.16±7.17dynes/cm~2降至3.13±2.28dynes/cm~2，p=2.176E-21)，并一直持续至结扎12周后；而右颈总动脉脉动切应力始终无显着变化。兔食高脂饲料2、4、8、12周和普通饲料8、12周后，在脉动低切应力侧(左)颈总动脉出现AS斑块，并随饲养时间延长而加重且与脉动低切应力显着相关第叁军医大学博士学位论文黄荣国:脉动低切应力对动脉粥样硬化形成的影响及其机制(p<0.01)，而假手术正常切应力对照侧(右)颈总动脉未发现AS斑块。左颈总动脉的内皮损伤、单核等炎性细胞粘附显着，炎性因子CRP、MCP一l、NF一KB、IL一lp、ICAM一l、VCAM一l、PDGF一A、B等蛋白和mRNA的表达比右颈总动脉均明显增高。本文在体直接证明了不论是否伴有高脂血症，脉动低切应力都能导致AS，并从组织、细胞、分子多个层次和炎症反应多个环节证明了脉动低切应力致 AS的炎症机制，为用生物医学工程方法诊断、全民健身和抗炎药物防治AS提供了广阔前景。
马燕山[2]2016年在《人体动脉的计算流体力学模拟与分析》文中进行了进一步梳理动脉粥样硬化是发生在大动脉及中等大小动脉的脉管疾病,是西方主要发达国家广大人群的主要致死疾病之一。近年来随着我国居民生活水平的提高和饮食结构的改变,动脉粥样硬化导致的动脉疾病已经成为严重威胁人民生命健康的重要原因。动脉粥样硬化斑块不是随机的出现在血管的任意部位,而是表现出明显的病灶性特征,所以人们认为在其发病早期血液动力学因素扮演了重要角色。大量研究证明,动脉粥样硬化的发生具有高度选择性,它通常发生在血管分叉或弯曲角度较大的区域,这说明血流动力学与动脉粥样硬化的发生发展有着密切的联系。虽然血流动力学的具体作用机制还不太清楚,但是无论具体作用机制如何,动脉粥样硬化一旦形成动脉局部出现狭窄,狭窄动脉对于血液的流动产生严重影响,而这种影响又逐渐加重了动脉狭窄的程度,所以,血流动力学因素在动脉粥样硬化发生发展中的重要作用已得到学术界的普遍认可。动脉粥样硬化已经成为危害人民身体健康的最常见疾病,研究其发病机制、病理变化过程具有重要的意义。血液流体力学方法是我们进行人体动脉血管研究时最重要的工具,临床和实验研究的需要要求我们完善并发展这一方法。随着计算机技术的重大进步,血液流体力学软件的开发得到了长足的进步,计算机模拟计算已经成为主流的研究方法。有限元法最开始是结构分析的一种数值计算方法,最近几年生物力学、医学等交叉学科也开始运用有限元方法来解决问题。新世纪以来随着计算机技术的飞速发展,众多有限元软件的问世,有限元法开始被用于更多的医学研究领域如:膝关节的立体模型和复杂力学分析、髋关节的立体模型和复杂力学分析、心脏运动力学研究、动脉血管中血流动力学研究、足部关节的复杂力学分析等。有限元法计算机模拟在医学和生物力学研究中具有独特的优势,可以对复杂几何形状的研究对象进行精确逼近的模拟,并且可以针对不同的实验环境和条件对模型进行各种载荷和临界条件的加载,进行无限次的反复实验,而不用局限于实验条件的限制。这是一种高效、高仿真并且价格低廉的研究方法,非常适用于医学和生物学研究。本文主要阐述了有限元计算机模拟计算在人体动脉血管流体力学研究中的整体过程,包括研究方法、模型构建、研究条件的设置、结果分析、临床意义等,并对实验方法和模型构建进行了优化,使得研究更贴近生理真实状态,提高实验结果的有效性,为临床研究提高理论基础,为后续研究提供方法。第一部分冠状动脉的线性脉动流数值模拟计算及分析目的:观察1)不同狭窄程度左冠状动脉在脉动流条件下血液动力学特点;2)不同观测点血流动力学参数的对比;3)狭窄前段、狭窄处及狭窄后区域血流动力学参数变化及对比。方法:从冠状动脉CTA检查的患者中挑选符合要求的不同狭窄程度的造影数据各一例,将CTA数据导入MIMICS中建立冠状动脉叁维模型,将MIMICS14.0生成的文件导入逆向工程软件Geomagic9.0中进行模型优化,然后再将优化后的数据导入ANSYS14.0中进行有限元模型的建立。最后在ANSYS CFD中对建好的模型进行边界条件加载,运算,得到有限元计算后输出的各项流体力学数据。结果:1 CT采集到的患者冠状动脉CTA的数据,以DICOM格式导入MIMICS14.0中,得出冠状动脉的左前降支叁维模型。2 MIMICS14.0生成的叁维模型数据导入Geomagic9.0中,经过点云处理,多边形处理和模型生成叁个阶段,形成fedb文件。3将fedb文件,导入到有限元软件ANSYS Workbench14.0中,分别得到左冠状动脉的血液及血管壁的叁维模型,然后将血液及血管壁分别进行了网格划分。4设置观测点,分别为动脉狭窄前近旁(Point 1),动脉狭窄处(Point 2)及动脉狭窄后近旁(Point 3)。得到一系列可视化的计算流体数据,分析狭窄血管不同区域的流体变化。5Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉0.15s、0.25s、0.35s、0.45s时刻的血管腔内的流线图。6Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉0.15s、0.25s、0.35s、0.45s时刻的血管腔内的流速图,可以发现管腔内的流速逐渐增加。狭窄前流速较狭窄后流速慢。7Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉0.15s、0.25s、0.35s、0.45s时刻的血管腔内的压力图。狭窄前至狭窄处血管压力快速下降,且随着狭窄程度的增加,压力变化梯度也增加。狭窄后部可能存在回流区。8Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉0.15s、0.25s、0.35s、0.45s时刻的血管壁的切应力图,狭窄处壁面切应力最高,且随着狭窄程度的增加,切应力变化梯度增加。狭窄处后部壁面切应力较低。9Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉0.15s、0.25s、0.35s、0.45s时刻的血管壁的管壁位移。10Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉观测点的压力变化。11Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉观测点的切应力变化。12Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉在狭窄前段、狭窄段缩窄区、狭窄段扩张区的壁压力变化对比。13Ⅰ°-Ⅳ°狭窄冠状动脉在狭窄前段、狭窄段缩窄区、狭窄段扩张区的切应力变化对比。14狭窄冠状动脉狭窄处横断位显示壁压力和流速对比。15狭窄冠状动脉狭窄后区域横断位显示壁压力和流速对比。16狭窄冠状动脉纵剖面显示壁压力和流速对比。第二部分颈动脉分叉弹性管壁脉动流流固耦合有限元分析目的:观察1)几何形态和切应力在血流动力学中的作用;2)不同血压状态下切应力的变化,以及血管壁的形变变化。3)探讨切应力在动脉粥样硬化的发生发展中扮演的角色。方法:从颈动脉CTA检查的患者中挑选符合要求的正常血管造影数据一例,将CTA数据导入MIMICS中建立冠状动脉叁维模型,将MIMICS14.0生成的文件导入逆向工程软件Geomagic9.0中进行模型优化,然后再将优化后的数据导入ANSYS14.0中进行有限元模型的建立。最后在ANSYS CFD中对建好的模型进行边界条件加载,运算,得到有限元计算后输出的各项流体力学数据。结果:1测量获得正常颈动脉分叉部的数据:男性28例,女性22例,年龄26~75岁,平均年龄53.13岁,左侧26例,右侧24例,颈总动脉分叉前3cm处直径范围约为5.5~9.0mm,颈总动脉分叉处直径范围约为5.6~9.8mm,颈内动脉距分叉3cm处直径范围约为4.8~9.4mm。测量获得狭窄颈动脉分叉部的数据:男性32例,女性18例,年龄30~79岁,平均年龄58.7岁,左侧28例,右侧22例,狭窄部位分布如下:颈总动脉8例,颈总动脉分叉处17例,颈内动脉近端13例,颈内动脉颅内段12例。按照NASCET狭窄分级标准:0~49%,50%~69%,70%~99%,轻度狭窄的24例,中度狭窄的18例,重度狭窄的8例。存在钙化的19例,软斑块的18例,混合性斑块的13例。2得到了正常颈动脉分叉部叁维模型。颈动脉分叉部的叁维模型是基于CTA图像建立的,所以在MIMICS中经过阈值提取得到的其实是血管内充盈的血液的数据,并不是血管模型,我们还需要应用MIMICS14.0软件中一个特殊的功能在血液叁维模型的外面包裹一层外皮,再将两个模型数据相减就得到了血管的初始模型,血管壁厚度数据来自CTA图像测量,其平均值为0.5mm,这样的模型更合理,更符合生理实际。3得到了血管的最终的叁维模型,生成的叁角形数为:2468个。4得到了血管的有限元模型,立体网格划分后的模型。颈总动脉血管模型节点总数164398个,单元总数94746个。血流模型节点总数58635个,单元总数152018个。5有限元计算数据5.1正常颈动脉分叉部不同时间点的血流流线分布图。5.2正常颈动脉分叉部不同时间点的血管壁形变分布图。5.3正常颈动脉分叉部不同时间点的血管壁压力变化分布图。5.4正常颈动脉分叉部不同时间点的血流流速矢量变化分布图。5.5正常颈动脉分叉部不同时间点的血管壁切应力(WSS)变化分布图。5.6颈动脉分叉部观测点的切应力、压力对比。5.7 0.3s时刻叁种血压状态下流速;壁压力;壁切应力的分布图。5.8 1200Pa压力状态下观测点壁压力、壁切应力对比图;1600Pa压力状态下观测点壁压力、壁切应力对比图;1900Pa压力状态下观测点壁压力、壁切应力对比图。不同压力下观测点壁压力、壁切应力对比列表。5.9颈动脉窦部及分叉处的流速横断位对比图。5.10颈动脉分叉部的流速纵剖面对比图。第叁部分局部狭窄股动脉的线性脉动流数值模拟计算及分析目的:观察下肢动脉狭窄部血液动力学变化,以及各个流体力学参数在动脉粥样硬化形成和发展中的作用。方法:从下肢动脉局部狭窄CTA检查的患者中挑选符合要求的血管造影数据一例,将CTA数据导入MIMICS中建立冠状动脉叁维模型,将MIMICS14.0生成的文件导入逆向工程软件Geomagic9.0中进行模型优化,然后再将优化后的数据导入ANSYS14.0中进行有限元模型的建立。最后在ANSYS CFD中对建好的模型进行边界条件加载,运算,得到有限元计算后输出的各项流体力学数据。结果:1利用CTA扫描数据在MIMICS14.0软件中经过蒙皮、分割、及后期的光滑处理,得到了局部狭窄血管充盈像的叁维模型。2经过Geomagic9.0软件处理后我们得到了血管的最终的叁维模型,生成的叁角形数为:局部狭窄血管为2644个。3利用ANSYS workbench得到了血管的有限元模型,然后再用ANSYS icem CFD进行立体的网格划分。得到狭窄血管模型节点总数7335个,单元总数43415个。4有限元计算。通过ANSYS11.0 CFX的运算,我们得到了一系列的图表,从这些图表中我们发现:4.1远离狭窄处的正常段血管的血流流线分布均匀,流速变化不大,表现为层流,管中央的血液流速最大,越贴近管壁,流速越小。4.2远离狭窄处的正常段血管中血管壁的压力从入口侧向出口侧依次均匀减低。4.3血管狭窄处流线密集且分布欠均匀,血液流速增加。4.4狭窄处前后方出现流速减低区。4.5狭窄处及近旁血管压力快速下降,形成加大的压力变化梯度。4.6在狭窄处流速明显增加,在高速血流的冲击下血管内皮细胞受到损伤。4.7狭窄处切应力明显增高,且同平面切应力分布不均匀;狭窄后区域切应力急剧减低,存在明显的压力梯度。4.8狭窄后区域流动比较紊乱,存在一部分回流,使得粥样斑块后肩部产生漩涡,这将会严重损伤血管内皮细胞,而该区域流速明显减低会增加粒子滞留时间,加速AS的发展。结论:狭窄冠状动脉的血流动力学变化与AS的发生发展有着密切的关系。血管狭窄程度越高,血流动力学因素在AS中所起到的作用越重要,AS的发展越快,这也就可以解释为什么AS患者的病情进展越来越快,为临床对AS进行早期干预提供了理论基础。血管的几何形态、高血压等都与AS的发生发展有关,颈动脉窦部及分叉处是受血流动力学影响最大的部位,根据前人的研究经验,这些区域也应该是AS的好发部位。这与我们观察的临床病例相符,也可以解释高血压患者为何更容易受到AS的侵害。血管的几何形态与AS的发生发展有密切的关系,血管变窄处更容易形成动脉粥样硬化斑块,在粥样斑块形成后,如果没有干预措施的介入斑块会逐渐变大直至堵塞血管,在斑块变大的过程中血流动力学因素扮演了重要的角色,所以了解动脉内血流动力学的特点对于我们研究动脉粥样硬化和相关的疾病有着重要的作用。有限元数值模拟是当前最佳的动脉血流动力学研究方法,通过熟练使用和深入研究可以得到更多更有意义的参数和结论,帮助临床制定治疗原则和方案。
来文洋[3]2016年在《基于CFD的颈动脉粥样硬化血流动力学研究及影响因素分析》文中研究说明心血管疾病是威胁人类健康与生命的头号杀手,而动脉粥样硬化是诸多心血管疾病的重要共同病因之一。颈动脉分叉是人体中动脉粥样硬化的易发部位,旦发生病变,轻则导致脑缺血而出现各种神经系统受损的症状,重则导致中风甚至脑梗死。相关研究已经证实,低壁面切应力、振荡的壁面切应力、长粒子滞留时间等血流动力学因素,与动脉粥样硬化的发生密切相关。因此,准确获取个体颈动脉的上述血流动力学参数,对于颈动脉粥样硬化损伤的预测具有重要意义。本文运用医学影像叁维重建技术构建了解剖上真实和精确的人体正常颈动脉分叉叁维实体几何模型,基于流体力学相关理论,采用CFD软件对颈动脉分叉血管中的生理真实脉动血流进行了瞬态数值模拟,结合动脉粥样硬化力学生物学发病机制的相关理论具体分析发现：颈动脉窦起始段外侧壁和颈外动脉起始段外侧壁各有一块较大的区域在整个脉动周期的时间平均壁面切应力很低,TAWSS值在0.4Pa以下,且切应力在脉动周期内振荡剧烈,OSI最大值达0.458,另外,这两处在心缩期下降阶段和心舒期因产生流动分离而形成了较大范围的低速流动区,同时还伴随着二次流,血细胞、血小板以及脂质颗粒等物质容易在这两处长时间滞留甚至附壁沉积,形成粥样硬化斑块的可能性较大。模拟了不同粘度的血液在颈动脉分叉血管中的生理脉动流,分析研究了血液粘度改变对颈动脉粥样硬化斑块形成的影响,研究发现：在正常生理指标范围内,随着血液粘度的增大,整个颈动脉分叉血管壁面所受切应力水平有一定程度的升高,局部所受的剪切力振荡更加剧烈且作用部位更加集中,流场中的二次流有一定程度的减弱,而分离区范围大小几乎不受影响,综合考虑认为血液粘度的增大会在一定程度上提高颈动脉形成粥样斑块的风险。模拟了不同流量情况下颈动脉分叉血管中的生理脉动血流,分析研究了血流量改变对颈动脉粥样硬化斑块形成的影响,研究发现：随着血流量的增大,颈动脉分叉血管的低壁面切应力区域的范围大幅减小,最低切应力的值明显提高；受振荡的壁面切应力作用的区域范围逐渐减小,且颈动脉窦起始段外侧壁和颈外动脉起始段外侧壁的局部高OSI值区振荡程度减弱、作用部位分散；流场中流动分离区范围和二次流的强度有一定程度的增大,综合考虑认为血流量增大会降低颈动脉形成粥样斑块的风险。
郭昭涵[4]2015年在《丹参调节低切应力作用下内皮细胞的代谢组学研究》文中认为近年来,各种心血管疾病如动脉粥样硬化等给我们的健康带来了巨大的危害。血管重建是导致这类疾病诱发的重要病理因素,也是基础过程。在体内复杂庞大的心血管系统中,血管内的细胞无时无刻不受到复杂的力学环境的影响,其中重要因素之一是血流动力学因素。研究表明,在血管分叉起始处和弯曲处容易形成动脉粥样硬化,这些部位易形成导致血管疾病发病的低切应力(low shear stress,LowSS)。研究结果发现低切应力在血管重建的发生和发展中有着重要的作用,然而其中的力学生物学机制还没有被完全揭示。本实验应用平行平板流动腔系统对人脐静脉内皮细胞分别施加15 dyn/cm2的正常切应力和5 dyn/cm2的低切应力,作用时间12 h;然后用代谢组学方法检测各组代谢物质差异。之后,选择差异标志物牛磺酸,选择牛磺酸合成过程中关键酶-牛磺酸转运体(Taurine transpoter)为研究对象,并对牛磺酸转运体进行miRNA靶基因预测,利用荧光定量PCR等技术探究牛磺酸转运体对内皮细胞代谢因子的调控机制。结果显示:(1)与正常切应力相比,低切应力条件下细胞生长因子ICAM、VCAM相对表达量上调明显,eNOS相对表达量下降,丹参注射液能在一定程度上逆转这种现象。(2)与正常切应力相比,低切应力条件下牛磺酸合成过程中的限速酶CDO、Taut的基因表达水平下调,丹参注射液能相对提高低切应力作用下Taut、CDO的表达量。(3)加载切应力12 h后,内皮细胞中的miR-24表达达到相对最大值,同时对Taut进行miRNA靶基因预测,筛选出靶基因mir-21、mir-24,转染细胞后,探究miRNA对Taut及细胞生长因子ICAM、VCAM、eNOS表达影响。实验结果显示miR-24在正常生理状态下能够抑制eNOS的表达。最后,用miR-24 inhibitor和mimics转染内皮细胞,进一步探索了miR-24与eNOS的功能关系,证实了miRNA对于eNOS表达抑制的作用。综上所述,低切应力可抑制内皮细胞的牛磺酸转运体的表达,且经miR-24转染后的内皮细胞,Taut的表达受到抑制,同时,mi R-24对eNOS的表达也起到抑制作用,进一步揭示了牛磺酸转运体在内皮细胞代谢方面的作用机制。本实验研究结果对阐明血管内皮细胞应答力学刺激的调控及信号转导机制有重要意义,同时也为血管损伤修复的治疗及靶基因药物的开发提供了新思路。
胡深[5]2013年在《颈动脉狭窄血流动力学与脑功能磁共振研究》文中研究表明第一部分：目的：研究高分辨MRI诊断颈动脉狭窄的可靠性。方法：使用高分辨MRI对32例临床诊断为颈动脉狭窄的患者进行扫描,扫描序列包括：TOF、T1W、T2PDW及CE-T1W,将测得的颈动脉狭窄程度与金标准DSA比较,并利用MR图像进行颈动脉斑块形态学及成分的研究,包括：富含脂质的坏死核(LRNC),斑块内钙化,斑块内出血(IPH)及斑块纤维帽。结果：在判断管腔狭窄程度方面,黑血序列MRI与DSA的一致性较好,Kappa=0.897(P<0.001)。在研究斑块形态以及成分方面,高分辨率MRI有着独特优势,可以清晰显示斑块各组分,同时本研究发现,斑块破裂比例同狭窄程度有相关性,并有统计学意义,而斑块内出血,以及斑块内钙化同狭窄程度无显着相关性。结论：颈动脉高分辨MRI可以准确地评价管腔狭窄程度,还可以对斑块进行进一步分析,为建立颈动脉粥样斑块模型奠定基础。第二部分：目的：建立颈动脉分叉部血流动力学模型,进行模型的实验验证与分析。方法：利用高分辨MRI进行叁维实体重建,应用Fluent软件进行叁维刚性模型的数值仿真,分析与颈动脉动脉粥样硬化相关的血流动力学参数,包括壁面切应力(WSS),时间平均壁面切应力(TAWSS),震荡切应指数(OSI),湍流强度(Turbulence intensity)。结果：建立了基于高分辨MRI的个体化颈动脉分叉部血流动力学模型,可以直观的模拟颈动脉心动周期内血流动力学状态。结论：基于高分辨率MRI数据可以重建解剖精确的叁维血管模型,计算机数值模拟是研究颈动脉分叉部血流动力学参数的有效手段。颈动脉粥样硬化斑块的发生变化与血流动力学因素相关。第叁部分：目的；了解颈动脉狭窄患者认知功能损害的临床特征,以及患者的磁共振弥散张量成像表现。方法：利用简易精神状况检查法,蒙特利尔认知评估量表,对经证实的11例单侧重度颈动脉狭窄患者以及对照组进行认知功能评价。对患者进行磁共振弥散张量扫描,比较患侧和对侧感兴趣区FA值。结果：颈动脉狭窄患者MMSE量表得分相比对照组无明显差别,但是MoCA量表提示颈动脉狭窄患者得分较对照组少,并有统计学意义,基于感兴趣区的FA值提示白质损害主要位于交界区。结论：颈动脉狭窄患者相比对照组存在一定程度认知损害,弥散张量成像可以提供白质损伤信息。
尤莹[6]2007年在《狭窄动脉及血液脉动流的数值模拟研究》文中提出动脉粥样硬化作为常见的心血管疾病，其致病的成因和发展的机制一直是生物工程领域的热门课题之一。经过多年研究，动脉的局部血流动力学因素在粥样硬化斑块的发生和发展过程中起着重要的作用。因此，在探索动脉粥样硬化的发生发展机理并寻求有效诊疗手段的过程中，对病灶部位血流动力学环境的深入研究是必不可少的。论文就以下几个方面进行了研究： 1．对于弹性管壁的应力分布问题，在利用3参数应变能密度函数对实验数据进行拟合的基础上，比较了静脉管在移植前后周向应力分布的不同，说明了动脉压及残余应力对静脉管壁周向应力分布的影响。 2．关于叁维锥形弯曲动脉内血流的脉动问题，通过相关软件及编程，利用有限元对其进行了数值模拟和可视化分析，并研究了动脉粥样硬化斑块在生成和发展过程中的血流动力学、管壁生物力学性能的变化规律。 3．针对以往二维动脉模型无法分析解决动脉的非对称狭窄状态的不足，在小锥度角假定下，以实验参数为基础对腹主动脉分岔内的血流进行了数值模拟，分别获得了动脉分岔在正常情况、对称狭窄及非对称狭窄下的血流动力学特性。 4．考虑反射波的影响，从血流动力学角度解析了叁维动脉内血流及血管的耦合问题。在建立流固耦合数学模型的基础上，计算获得了血流速度及血管壁位移的分析表达式。通过对比考虑反射波前后的计算结果，分析讨论了血流的反射波及动脉的几何因素对血管壁位移及出现动脉硬化机率的影响。 经过验证及比较，论文的计算模拟结果与已有的计算及临床实验结果吻合良好，对很多生理现象做出了合理的解析。通过以上研究，在一定程度上弥补了当前对动脉局部狭窄问题研究的不足之处，为从事医学及生理研究的人员提供了参考。
郭子义[7]2007年在《血流切应力变化对大鼠颈总动脉重建的影响及其机制》文中研究表明正常的血流切应力对于维持血管正常功能包括抗血栓形成、屏障功能和血管本身的动态平衡都是至关重要的。血流切应力变化将导致血管重建(remodeling),而病理性的血管重建是动脉粥样硬化、高血压和血管再狭窄等病变共同的病理基础。了解切应力变化对血管重建的影响及其机制,对探讨心血管疾病的发病机制、诊断与治疗有重要的理论和实际意义。本文采用了结扎一侧颈总动脉部分分支,造成两侧颈总动脉的血流切应力显着改变的大鼠模型,研究血流切应力变化对颈总动脉重建的影响并初步探讨其机制。以不结扎动脉分支的假手术动物作为对照组。采用光镜和透射电镜观察动脉显微组织结构、几何形态学和超微结构的变化;观测动脉零应力状态下张开角的变化;应用TUNNEL法观察了血管平滑肌细胞(VSMC)凋亡;用激光共聚焦显微镜观测动脉内弹力膜(IEL)重建;并用大分子示踪剂辣根过氧化物酶(HRP)示踪法研究了IEL通透性的变化;用免疫组化和免疫印迹法检测了动脉calponin, fibronectin, p-Akt, p21等分子表达;用明胶酶谱法研究了基质金属蛋白酶(MMPs)活性,并在应用了MMPs的抑制剂“强力霉素”对血管重建进行干预后,再观察calponin, p-Akt, p21, MMPs表达的变化。结果显示:①结扎大鼠左颈总动脉(LCA)的远侧部分分支,造成同一动物LCA的低平均切应力状态,对侧右颈总动脉(RCA)高平均切应力状态。在切应力显着降低7天后,LCA管径减小,壁厚内径比增加,张开角减小,VSMC凋亡和去分化增加,内皮下层增厚;而RCA的管径和壁厚内径比未见明显变化,但VSMC的凋亡和去分化也显着增加;②切应力的降低导致LCA的IEL窗减小,通透性改变,大分子示踪剂在IEL下层的显着聚积,并伴有fibronectin表达的增加;明显区别于高切应力RCA的变化;③切应力的显着变化导致血管内MMPs的活性增加,并伴有Akt / p21信号通路的活化;应用MMPs的抑制剂“强力霉素”可以显着抑制MMPs的活性,同时也在一定程度上抑制了切应力诱导的Akt / p21信号通路的活化及VSMC的去分化。上述结果表明,在血流切应力降低的较早阶段即出现动脉壁的结构性重建,其中以IEL的重建最为显着,并可导致大分子物质在动脉壁内的异常聚积。血流切应力变化增加了MMPs的活性,而MMPs的抑制剂可能在多个环节上拮抗切应力变化所诱导的血管重建,以维持血管结构和功能的稳定。
袁玮[8]2014年在《颈动脉血液动力学的数值模拟》文中进行了进一步梳理本文对不同颈总动脉脉动入口流量波形和内外颈动脉出口流量分配比在颈动脉分叉管内的血液动力学特征进行了数值模拟。本文首先利用叁维建模软件Solidworks建立了人体颈动脉音叉式分叉TH-AHCB叁维模型。假设血液为牛顿流体,认为流动是充分发展的,血管壁假设刚性条件,壁面无滑移,利用商业计算流体力学分析软件ANSYS对颈动脉脉动血液流场进行数值模拟。探讨不同颈动脉入口和出口条件对颈动脉内,尤其是内颈动脉窦内的血液动力学的影响,从血液动力学角度分析对动脉粥样硬化的发展过程中的影响。结果显示,脉动入口流量和出口分配比对颈动脉血液流动有着重要的影响。改变流量的大小不仅能改变力学参数的大小(速度、压力、壁面切应力等),还会导致力学机制作用的范围改变。目前普遍认为壁面切应力(WSS)的大小和范围是促使动脉粥样硬化形成与发展的重要因素,过低切应力、高剪切振荡都促进血脂质蛋白的沉积,从而形成动脉粥样硬化斑块。而过高的切应力将导致与血液接触的血管内皮细胞损伤,促使血小板聚集和粘附,进而形成局部血栓。而内颈动脉内的流动分离也会导致血液脂蛋白浓度的改变,对动脉粥样硬化的形成有一定的影响。动脉粥样硬化的形成过程和发病机制复杂,而动脉粥样硬化斑块形成后,造成内颈动脉狭窄,斑块破裂导致中风,甚至死亡。不同的内外颈动脉出口流量比对内颈动脉窦内产生的分离区面积、位置有很大的影响,心脏输出脉动流量的大小会直接影响局部低应力区,脉动流量的减小,造成低应力区的增大,从而进一步促发动脉斑块的增长。
刘莹[9]2011年在《低剪切应力对小鼠腹主动脉重建的影响及其作用机制的研究》文中提出背景和目的动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)导致的心脑血管疾病是危害人类健康的主要原因之一,AS的致病机理一直是心血管领域的研究热点,粥样斑块常出现于动脉特定部位(血流低速区,回流区等),最主要的脂质浸润学说、血栓形成学说、单克隆学说和损伤反应学说等并不能完全解释AS发生的局灶性(localization of atherosclerosis),而血流动力学因素在AS发生条件中具有主要的作用,血流动力学成因理论为认识AS的局灶性和发病机制提供了新的视角,与作用时间相关的血流剪切应力,尤其是低剪切应力(low shear stress)大小、方向的改变,可通过引起血管重建(vascular remodeling)和内皮黏附分子(endothelial adhesion molecule)表达的上调,导致内皮炎症的发生,从而在AS的发生、发展中起着关键作用。正常范围的血流剪切应力对于维持血管稳态包括抗血栓形成、屏障功能和血管本身的动态平衡有重要的调节作用,血流剪切应力改变后血管稳定性受到破坏,将致使血管重建的发生。血管重建是指为适应内、外环境(尤其是力学环境)的变化而发生的血管形态结构和功能的一系列适应性改变,包括早期组分不变的适应性重排和晚期结构与功能改变的病理性重建,而病理性的血管重建是动脉粥样硬化、高血压和血管再狭窄等常见心脑血管病变共同的病理基础,但是造成血管重建的细胞分子生物学机制尚不清楚。剪切力学说认为,均匀的层流剪切力可选择性地诱导内皮抗动脉粥样硬化基因的表达,作用于局部以抵消全身危险因素的有害作用,当剪切力的性质和大小出现异常,内皮分泌抗动脉粥样硬化分子减少,促炎因子表达增加,从而激活相应的信号转导通路,参与诱导炎症进展,导致血管重建和AS的发生、发展。炎症细胞与内皮细胞的粘附和跨壁转移是AS形成机制的第一步,正常情况下白细胞很难与内皮黏附,只有当外来因素如细胞因子、氧化脂蛋白、切应力等与内皮相互作用后使内皮表面不表达或低表达的粘附分子如：细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、VCAM-1、P-选择素和E-选择素等表达增加,有助于各种白细胞的粘附。其中P-选择素(P-selectin)在动脉病变早期对活化的血小板、白细胞与内皮细胞的初次黏附起决定性作用,是启动内皮炎症反应并维持炎症状态的关键成分,正常的内皮细胞仅表达极少量无介导白细胞活性的P-选择素,在血流低切应力等因素持续作用下,通过进一步的脂质堆积、内皮功能改变等引起炎症刺激内皮,内皮才表达具有介导炎症细胞活性的P-选择素；而血管内皮黏附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)主要在后续的白细胞与内皮细胞的紧密黏附及介导白细胞渗出、迁移过程中起作用,正常条件下内皮不表达VCAM-1,理化因素(如血流剪切应力异常等)刺激损伤内皮后表达增加,并有延迟表达或持续长久的特点,可促进对内皮的损伤,亦是维持内皮炎症状态的关键成分之一。因此,如果血流剪切应力异常是AS发生的始动因素,内皮表达的P-选择素、VCAM-1等粘附分子则可能是AS形成的枢纽之一。如能尽早检测出反映血流动力学变化的综合指标,深入研究剪切力变化早期引起的血管生物学效应以及其与AS形成之间的关系和作用机制,对进一步揭示AS的本质、探索防治AS的方法有重要的理论和实际意义。目前已有研究发现,大小、形态异常的血流剪切应力作用可通过影响多种炎症分子的表达而导致不同性质的粥样斑块形成,但有关血流动力学变化早期,低剪切应力作用对动脉病变早期血管重建的影响及其相关分子生物学机制尚不清楚。为此,本研究拟通过制备小鼠腹主动脉局部狭窄模型,在同一段平直血管上建立近似层流和振荡流的低剪切应力区域,观察血流动力学改变短时间内不同形态低剪切应力对动脉重建和内皮P-选择素表达的影响,并在此基础上较长时间观察近似层流低剪切应力作用下动脉病理形态学与内皮P-选择素、VCAM-1等黏附分子表达的动态变化,以进一步了解低剪切应力引起的血管生物学效应与早期AS发生、发展之间的关系及其作用机制。材料和方法1、实验动物分组：①短时间观察组：20只昆明小白鼠,性别不限,体重(18.0-2.0)g,随机分为短时间对照组和短时间观察组(狭窄1h,4h,24h组),每组5只；②长时间观察组：25只昆明小白鼠,性别不限,体重(18.0-2.0)g,随机分为长时间对照组和长时间观察组(狭窄1d,7d,14d,28d组),每组5只。2、腹主动脉局部狭窄模型制备：狭窄组小鼠腹腔注射戊巴比妥钠麻醉后,仰卧位固定四肢,腹部去毛后75%酒精消毒皮肤,取正中线剪开皮肤及腹壁,移开肠腔并用温盐水纱布保湿,分离左肾动脉分支与髂动脉分叉之间腹主动脉,平直段放置内径0.1mm动脉银夹,小心回置肠腔,无菌缝合切口关闭腹腔,对照组组小鼠只分离,未放置银夹。对照组于术后即刻,短时间组于术后1、4、24h,长时间组于术后1、7、14、28d行彩超检查,再从原切口开腹,从心脏采血1ml置抗凝管待测血粘度,暴露腹主动脉,用冰丙酮灌注固定后,分别取出短时间组银夹近心端及远心端、长时间组银夹近心端及对照组腹主动脉组织各约5mm,液氮速冻待冰冻切片染色观察。3、血流动力学参数测定：将超声高频探头置于小鼠腹部,分别测量短时间组银夹近心端及远心端、长时间组银夹近心端5mm内血流动力学参数：舒张末期血管内径(D)、最大血流速度(Vm),每只小鼠测10次最后取平均值。抗凝血于4h内用毛细血管黏度计测量血液粘度(η)(低切)。根据公式τm=η×4×Vm/D计算血流剪切应力(τm)。4、动脉HE染色与形态学分析：采用冰冻切片常规HE染色方法,5μm不连续切片,4℃冰丙酮固定30 s稍水洗,苏木素染色40s-60s后水洗5s-10s(必要时1%盐酸酒精分化温水返蓝),伊红滴后速洗,梯度酒精脱水、二甲苯透明,中性树胶封片,每条动脉组织随机抽取2张切片,光镜下观察血管壁形态结构,AutoCad图像分析软件测量血管内径与壁厚。5、内皮粘附分子免疫组织化学染色与量化分析：短时间组检测内皮P-选择素,长时间组与对照组检测内皮P-选择素与VCAM-1。各组在相同条件下采用二步法检测,5μm冰冻切片置室温30mmin,4℃冰丙酮固定10min (PBS洗5 minx3次),加过氧化氢室温10 min阻断内源性过氧化物酶活性(PBS洗5 minx3次),5%-10%山羊血清封闭10min倾去勿洗,滴加一抗置4℃冰箱过夜后室温复温30min (PBS洗5 minx3次),加二抗工作液室温30min, DAB显色,苏木精复染,脱水透明后封片观察并摄片。每个标本随机抽取2张不连续切片,用IPP图像分析系统进行阳性染色吸光度的量化分析。结果1、血流动力学参数检测结果显示：各实验组动物腹主动脉内径(D)和血液黏度(η)之间无统计学差异；狭窄组银夹近心端血流近似层流,其最大血流速度(Vm)和血流剪切应力(τm)较对照组减低,差异有统计学意义,银夹远心端血流形成了振荡性涡流区,血流速度极低,超声的分辨率未能检测到具体波形,剪切应力趋向于O。提示成功制备低剪切应力模型,并在同一段血管上形成了不同形态的低剪切应力血流区。2、腹主动脉病理形态学观察与分析结果显示：对照组血管内皮光整,长梭形平滑肌细胞排列均匀；狭窄组动脉管壁不均匀增厚,内中膜增厚凸向管腔,可见脱落细胞核,平滑肌细胞增生明显,细胞核缩短呈层多形状,且随狭窄时间的增加内皮与平滑肌细胞核形态与分布逐渐紊乱,炎性细胞浸润逐渐增多。与对照组比较,短时间组近心端及远心端内-中膜均显着增厚,且以近心端为甚；长时间组狭窄1d已有动脉壁增厚、内径减少、壁厚内径比增大,随着时间的延长,狭窄7、14、28d组动脉内径逐渐减小,动脉壁增厚与壁厚内径比进一步增大。提示不同形态的低剪切应力导致的病变程度是不同的,所引起的血管生物学效应与作用时间和强度有关。3、内皮P-选择素与VCAM-1的表达结果显示：对照组血管内皮无明显P-选择素与VCAM-1表达；短时间组近心端及远心端内皮均有明显P-选择素表达,而且近心端内皮染色更为显着；长时间组近心端内皮P-选择素的表达在1d开始明显上调并持续至28d,但随作用时间的延长在7d达高峰后呈下降趋势,而内皮VCAM-1表达在7d才开始显着上调,14d达高峰并持续保持高水平表达。提示各种黏附分子对血流剪切应力的敏感性可能不同。结论1、血流低剪切力较短时间内即可引起动脉重建和上调内皮P-选择素表达；2、不同形态低剪切力导致的动脉病变不同,近似层流较振荡流引起的动脉病理改变更为显着；3、低剪切力通过引起动脉重建和上调内皮P-选择素、VCAM-1等黏附分子的表达在AS的发生机制中起重要作用。
黄荣国, 刘厚奇, 杨向群, 张传森, 康彬[10]2005年在《脉动低切应力致兔颈总动脉粥样硬化的炎性反应机制》文中提出目的:研究在体脉动低切应力致实验兔颈总动脉粥样硬化(AS)的炎性反应机制。方法:结扎成年雄性新西兰白兔(体质量2.5～3.0kg)的左颈外动脉获得左颈总动脉脉动低切应力;然后用高脂(含2%胆固醇)或普通饲料(100g/d)养兔至2、4、8、12周,取下两侧颈总动脉;用原位杂交技术检测C反应蛋白(CRP)mRNA和单核趋化蛋白1(MCP1)mRNA,免疫组化方法检测NF-κB、IL-1β、ICAM-1、VCAM-1、PDGF-A、B等蛋白的表达。结果:建立了两类脉动低切应力AS模型;不论是否喂高脂饲料,脉动低切应力侧(左)颈总动脉均有AS斑块形成,其炎症标志因子CRP、MCP-1、NF-κB、IL-1β、ICAM-1、VCAM-1、PDGF-A、B等的mRNA和蛋白表达比假手术正常切应力对照侧(右颈总动脉)均明显增高。结论:从组织、细胞、分子多个层次和炎症反应多个环节证明了脉动低切应力致AS的炎症机制。为用生物医学工程方法和抗炎药物防治AS提供了依据。
参考文献：
[1]. 脉动低切应力对动脉粥样硬化形成的影响及其机制[D]. 黄荣国. 第二军医大学. 2003
[2]. 人体动脉的计算流体力学模拟与分析[D]. 马燕山. 河北医科大学. 2016
[3]. 基于CFD的颈动脉粥样硬化血流动力学研究及影响因素分析[D]. 来文洋. 山东大学. 2016
[4]. 丹参调节低切应力作用下内皮细胞的代谢组学研究[D]. 郭昭涵. 南阳师范学院. 2015
[5]. 颈动脉狭窄血流动力学与脑功能磁共振研究[D]. 胡深. 南开大学. 2013
[6]. 狭窄动脉及血液脉动流的数值模拟研究[D]. 尤莹. 西北工业大学. 2007
[7]. 血流切应力变化对大鼠颈总动脉重建的影响及其机制[D]. 郭子义. 上海交通大学. 2007
[8]. 颈动脉血液动力学的数值模拟[D]. 袁玮. 浙江大学. 2014
[9]. 低剪切应力对小鼠腹主动脉重建的影响及其作用机制的研究[D]. 刘莹. 南方医科大学. 2011
[10]. 脉动低切应力致兔颈总动脉粥样硬化的炎性反应机制[J]. 黄荣国, 刘厚奇, 杨向群, 张传森, 康彬. 第二军医大学学报. 2005
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