黄恒艺，
广西省钦州市第二人民医院普外二科，
邮编：535000
摘要:肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝脏肿瘤，是一种较为常见的癌症，常与慢性肝脏疾病相关联，特别是肝硬化,这使得治疗上变得复杂且具有挑战性。肝癌的治疗必须考虑肿瘤的部位、病理类型、范围以及结合病人的全身及心理状况。不同的治疗方法包括手术切除、移植、局部消融、化疗栓塞,射频消融和分子靶向治疗等,这些治疗可以有不同的组合方法来实现不同的目的。理想情况下,肝脏移植是治疗早期HCC最好的办法，因为它能移除可以导致HCC的肝肿瘤和慢性疾病，然而，这种行之有效的办法却因肝脏捐赠者的稀缺而受限。一些专业人士,包括肠胃科、放射科医生和外科医生,都在致力寻找一个恰当的、多学科的有效的治疗方法，本文的目的是通过分析多学科治疗方法的优势，劣势和其使用的理由提供一个全面的描述。
关键词：肝细胞癌；综合治疗；局部治疗；分子靶向治疗；肝切除术；肝移植
在原发性肝肿瘤中HCC几乎占了90%，位居肿瘤相关死亡的第3位，仅次于胃癌和食管癌。每年全球约有60万例HCC新病例的诊断，发病高峰常在乙型肝炎病毒(HBV)的流行的国家,诸如东南亚和非洲撒哈拉沙漠以南地区[1]。亚洲肝癌患者70%-90%为HBV携带者，而国内肝癌患者HBV携带者超过90%，随着慢性肝脏疾病数量的增加,肝细胞癌已经成为一个重大的公共卫生问题。
肝癌的主要危险因素是慢性肝病的存在，特别是当疾病已经导致肝硬化,肝细胞持续的破坏、修复、增生实质很大程度上是增加了肝细胞的代谢，从而增加了基因突变的风险，而增生性结节为早期肝癌的一个多步骤的进展，最后发展为中度/低分化肝癌[2]。
肝硬化患者中，从5%到30%的范围内累计5年发展成肝癌的风险，这取决于潜在的肝脏疾病的存在和阶段，种族，年龄，职业暴露、还有嗜肝病毒性持续存在的时间[3]，在世界任何地区都同样发现，任何原因导致的慢性肝病都可能在肝癌发生和发展过程中起着重要的作用。流行病学和实验研究均表明病毒性肝炎与原发性肝癌的发生有着特定的关系，目前比较明确的与肝癌有关系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3种。其中以乙型肝炎与肝癌关系最为密切[4]。近年HBsAg阴性肝癌数增加与丙型肝炎有关，而前苏联则以丁型为多。我国肝癌患者中约90%有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景。其他危险因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、长期摄入黄曲霉素、其他类型的慢性活动性肝炎、Wilson病、酪氨酸血症和糖原累积病。
肝癌的分型及分期
我国在1977年全国肝癌防治研究协作会议通过了一个肝癌的分型及分期方案，即：3型和5期。
其标准为：
单纯型：临床和化验无明显肝硬化表现者
硬化型：有明显肝硬化的临床表现和化验表现者
炎症型：病情发展快，伴有持续性癌性高热或SGPT持续升高1倍以上者
I期：无明显肝癌症状及体征者
II期：超过I期标准而无III期证据者
III期：有明确恶病质、黄疸、腹水或远处转移之一者。
我国将肝癌分为三期：I期（早期）：无明显肝癌的症状及体征，肿瘤体积较小者；II期（中期）：已出现肝区疼痛及肝脏肿大的症状和体征，但肝脏的功能尚能维持在正常水平的肝癌患者；III期（晚期）：是指肝脏已受肝癌严重侵犯，肝功能失代偿，患者出现黄疸、腹水等症状者。
而国际上肝癌的分期方法很多，主要包括巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期，意大利肝癌分期方法（CLIP）及日本的Okuda分期方法。美国肝病研究协会（AASLD）采用的是巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前全球范围比较公认而广泛采用[5]。
而在2009年，美国退伍军人事务丙型肝炎資源中心（HCRC）对BCLC分期方法做了略微修改，其分期标准如下：
1、极早期：单个肿瘤<2cm，PST0,Child-PughA。
2、早期：单个肿瘤2-5cm，或3个肿瘤，最大肿瘤<3cm，PST0-2,Child-PughA/B。
3、中期：多发肿瘤或单个肿瘤>5cm，PST0，Child-PughA/B。
4、晚期：累及门脉系统，肝门部局部淋巴结转移或肿瘤远处转移，Child-PughA/B。
5、终末期：PST>2,Child-PughC。
肝癌多学科管理
目前肝癌的治疗方案较多，但有些治疗方案疗效缺乏询证医学依据。肝癌的分期是影响疗效和预后的主要因素，应根据肝癌的分期选择不同的治疗方案；另外，治疗方案的选择还与当地医院的医疗条件有关。
1、外科治疗
（1）肝细胞癌的肝切除术：剩余肝脏功能性体积及其结构完整性是决定术后肝脏功能代偿状态和手术安全的关键因素，在保证剩余肝脏功能可以充分代偿的前提下，肝切除安全限量主要受制于肝脏功能的代偿极限。不同个体或不同疾病性质的肝病患者之间功能性肝脏体积存在很大的差异。因此，肝切除安全限量不应以肝切除量的多少来衡量，而应以必需的剩余功能性肝体积来度量[6]。一般认为，正常肝脏的肝切除安全限量是预留肝脏体积不少于25%～30%标准肝体积[7]。但手术切除也有一定的限度，并不是所有的肝癌患者都适合手术。根据亚洲和欧美的临床研究资料，联合Child分级、门静脉高压征象和ICG排泄试验可对伴有慢性肝病的病例的安全肝切除限量做出预测。ChildC级是任何肝切除的禁忌证；ChildB级、ChildA级伴有门静脉高压征象或伴ICGR15清除率>30%的病例只能做亚肝段级的限量肝切除或者肿瘤剜除术[8]。对于无门静脉高压征象的ChildA级病例，若ICGR15<10%，肝切除后预留肝体积应不少于40%～50%标准肝体积；如果ICGR15在10%～20%，预留肝脏应不少于60%～70%标准肝体积；如果ICGR15在20%～30%，预留肝脏应不少于70%～80%标准肝体积[9]。而且还有心肺功能较好，肝脏肿瘤较局限，没有转移条件的患者才适宜手术。加上我国肝癌患者多数有肝炎、肝硬化的病史，临床有80%左右的患者因各种原因不能手术。常见的原因如下：(1)肝癌恶性程度高，极易发生早期播散和转移；(2)我国原发性肝癌多伴有严重肝硬化，往往存在肝功能失代偿，硬化肝脏再生能力差；(3)相当部分的原发性肝癌为多中心发生；（4）就诊时患者往往已属于中晚期。因此，切除率低和复发率高是制约肝癌手术治疗的关键。近年来，以外科治疗与各种非手术治疗方法优化组合的综合治疗日益发展，成为进一步提高肝癌疗效的新途径。
（2）肝移植术：肝移植是目前可能治愈肝癌的唯一手段，肝移植同时解决了三个问题：（1）去除肿瘤；（2）肝硬化；（3）慢性肝炎。适应证为：终末期肝硬化疾病、肝脏恶性疾病、先天性代谢疾病和急性或亚急性肝功能衰竭。肝移植术后病人可恢复正常的生活，有较高的生活质量，然而肝移植手术费用较高、肝源的短缺、术后需长期服用免疫抑制剂却是其主要缺点。自1963年，被誉为“现代肝移植之父”的美国医生Starzl施行世界上第1例人体原位肝移植以来，历经50余年的蜕变，肝移植已在全世界步入成熟时期。据报道，迄今全世界已累积实施肝移植手术已远超10万余例，且每年以高达万例次的速度前进。据统计，目前肝移植术后一年存活率>90%，5年存活率在70～85%，由此可见，术后大部分患者的寿命及生活质量都可大大的提高。肝移植的成功开展为许多终末期肝病患者带来了生的希望[10]。
2、介入治疗
根据NCCN美国癌症治疗指南，介入治疗已经被公认为中晚期肝癌的首选治疗。采用局部靶向药物灌注、肿瘤血管栓塞及氩氦冷冻消融等方式集中杀灭肿瘤细胞，最大限度地降低肿瘤负荷（减少恶性肿瘤数量、体积），并结合CIK细胞过继性免疫治疗、抗肿瘤血管生成药物等，在临床取得了良好的治疗效果，有效地改善了患者的生存质量，延长了生存时间。并可逆转部分患者肝癌分期，使不能切除的肝癌病例转化为可切除的肝癌病例[11]。介入治疗包括肝动脉化疗（HAI）、肝动脉栓塞（HAE）及化疗性栓塞（TACE），单纯行HAI治疗是不够的，化疗性栓塞（TACE）是目前最主要的介入治疗方法。其适应证为：（1）不能手术切除的中晚期原发性肝癌患者；（2）能手术切除，但由于其他原因（例如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿进行手术的患者。放射介入治疗可以作为上述非手术治疗中的首选方法。优点：(1)疗效确切，治疗成功者可见到AFP迅速下降，肿块缩小，疼痛减轻等。(2)机理科学：介入治疗局部药物浓度较全身化疗高达数十倍，而且阻断肿瘤血供，因此双管齐下疗效好，毒性较全身化疗小。(3)操作简单易行，安全可靠。(4)年迈、体质较弱及有某些基础疾病者也可进行，局麻便可，患者可保持清醒。（5）费用相对较低。（6）可重复、多次进行，造影诊断清晰的优势便于前后对比。（7）对部分肝癌可缩小体积后作二步切除。（8）可作为综合治疗晚期肿瘤重要手段之一。肝癌血供丰富，尤以肝动脉为主，且癌块周围有门静脉血供，癌细胞有残存可能。即使操作超选择顺利进行，由于高压注射等原因，可造成误栓，分流及可能有不可避免的微转移产生;有的病人一次治疗后血管即堵塞，以致再操作困难。缺点可概括如下：（1）肝癌血供丰富，尤以肝动脉为主，且癌块周围有门静脉血供，癌细胞有残存可能。（2）导管应超选择进入供血动脉疗效才算最佳，但有时进入肝动脉都很困难，且肝癌多血管供血的情况让操作存在一定的难度。（3）即便是超选择进入，但副作用仍难以避免，其中以消化道反应最多。（4）已有门静脉癌栓者须酌情考虑或去除癌栓。（5）即使操作超选择顺利进行，由于高压注射等原因，可造成误栓，分流极可能有不可避免的微转移产生。（6）对正常肝细胞的损伤，部分病人肝功能损害，甚至出现肝功能不全。（7）对巨型癌块者疗效欠佳。（8）部分患者一次治疗后出现血管堵塞现象，以致再操作困难。
3、射频治疗(RFA)
射频消融是继外科切除之后又一种具有肿瘤治愈潜力的新型治疗技术，主要应用于肝脏等实质性脏器肿瘤的治疗。该技术是在超声或CT引导下，经皮穿刺后将1根或多根射频针穿入肿瘤组织,通过射频电流导致肿瘤组织产热而造成肿瘤热凝固性坏死，最终达到肿瘤治愈。其治疗效果好、创伤小、并发症少、恢复快、治疗后生活质量高，并可多次、重复进行。目前国际上公认肝癌适合RFA治疗的指征为：(1)肝癌复发单个病灶小于5．0cm，最好小于3．0cm；(2)肝内病灶少于3个，每个不超过3．0cm；(3)胃肠癌、乳腺癌及肺癌等肝外原发灶已切除，转移灶直径小于5．0cm，数目少于3个；(4)无外科手术指征，如年老体弱或伴有其他脏器功能不全，拒绝手术或延迟手术的患者；(5)合并肝硬化，肝功能为ChildA级或B级，且无大量腹水。但是，射频消融虽然称为微创，但对于大肝癌、多发性肝癌以及位于大血管或胆管旁、肠道或胆囊旁、膈顶部等特殊风险部位肿瘤还是具有一定风险的，甚至会威胁患者生命。常见较严重并发症包括针道出血（腹腔或胆道出血）、消融灶感染、胆道损伤胆汁瘤形成或阻塞性黄疸、肠道和胆囊等空腔脏器损伤穿孔伴重度腹膜感染、急性肾功能不全、大量胸腔积液、气胸等。目前肝癌手术切除虽已经成熟，但是肝癌复发转移率高的生物学特性仍然是阻碍小肝癌切除预后进一步提高的瓶颈，肝癌总的5年生存率依然很低。对于小肝癌，尤其是伴有重度肝硬化或位于肝门区靠近大血管的小肝癌，RFA无论是生存率、复发率还是操作简便程度、并发症等都是最值得推广的非手术治疗方法。目前，手术切除小肝癌治疗正面临适应证广、禁忌证少的肿瘤微创治疗特别是RFA技术的挑战。可以预见微创治疗将在肝癌治疗中发挥愈来愈重要的作用[12]。
4、其他间质治疗
（1）经皮无水乙醇瘤内注射(PEI)及经皮醋酸注射（PAI）：经皮穿刺往肿瘤内注入无水乙醇或乙酸，使肿瘤变性、坏死，较适用于小肝癌的治疗。适应于单个肿瘤或多个结节性肿瘤，但癌灶不超过5个；肝除术后近期复发的肝癌，不适宜或病人不愿意接受再次肝切除者。其优点：安全、低廉、可重复操作、副作用少，目前仍有一些国家将其作为早期肝癌的首选治疗方法。缺点:弥散不均匀，肿瘤坏死不完全，对于较大非均质的肿瘤往往难以彻底灭活，肿瘤周边常有癌细胞残存，可原位复发，反复多次注射可致大量酒精溢入肝实质内，造成累积性肝损害。（2）微波治疗：多选择在超声引导下，用专门的治疗针（微波天线或微波“刀头”）经皮肤穿刺进入肝脏肿瘤内进行治疗。微波通过偶极子和离子加热两种机制使组织在电磁场的作用下主动产热，在短时间内迅速达到高温，使肿瘤靶组织发生凝固性坏死，从而达到“烧死”肿瘤细胞的目的。优点：易操作、创伤小、可重复性及可达到作用局部的完全坏死。缺点：针略粗大，易造成损伤，针杆产热加热易形成拖尾现象，造成皮肤灼伤。微波消融是近十余年发展较快的一项用于肿瘤治疗的热消融技术，与射频和激光消融比较，微波消融还具有升温速度快，凝血能力强，受血流因素影响小，可多天线同时作用，凝固范围较大且稳定等特点，成为热消融治疗中极具潜力和有良好应用前景的一项治疗手段。（3）低温冷冻治疗：1998年美国Endocare公司发明了冷冻消融微创靶向手术系统，他利用了多项美国航天技术专利，它是在电脑控制下，既能快速超低温制冷，也能快速升温制热，冷热交替作用，彻底毁损肿瘤细胞组织，使恶性肿瘤死亡。我国学者于2000年将其命名为“氩氦刀”，低温靶向局部消融治疗是目前发展较快的微创绿色治疗方法之一，广泛应用于恶性实体肿瘤的姑息减瘤治疗，如常见的：肺癌、肝癌、胰腺癌、前列腺癌、肾及肾上腺肿瘤、腹腔及盆腔肿瘤、骨肿瘤、软组织肿瘤、甲状腺癌、脑瘤头颈部实体肿瘤，目前，中晚期恶性肿瘤患者是氩氦靶向治疗的主要群体。“氩氦刀”可在X光、B超、CT或腔镜引导下直接准确地定位穿入癌瘤组织，在60秒内立即将癌瘤组织细胞冻至摄氏-100～160℃，几分钟内将癌瘤组织冻成冰球，使肿瘤组织细胞破裂坏死。氩氦靶向治疗具有操作简单，靶向性强，适应症广，治疗中靶区可以适时监测，对病人损伤小，消融效果确切等优点，适用于：1、早期小肝癌。2、术后复发，中晚期肝癌不能手术治疗或不愿手术治疗，需快速降低肿瘤负荷、减少痛苦、改善生活质量并延长生命者。3、术后复发，瘤体较为局限者。4、结肠癌、胃癌等合并肝转移者。5、联合介入治疗等增加治疗效果者。氩氦靶向治疗的一个显著特点是冷冻摧毁组织细胞的彻底性和靶区冷冻过程中的介入损伤，由于超低温冷冻对毁损细胞无选择性，因此对靶区组织将形成一个快速的冷冻过程及不可逆的靶区组织细胞坏死过程，所以要求术者对冷冻靶区的解剖结构、病理生理特点必须有一个清楚详细的了解及判断，避免不正确的操作对正常组织结构造成冷冻损伤，且对可能发生的损伤能采取积极的预防、监测和处理。（4）激光治疗：激光消融治疗肝癌临床上的应用目前仍较少，可供评价的资料少。
5、放射治疗
放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一，20世纪90年代以前，由于放疗效果较差，且对肝脏损伤较大，因此原发性肝癌患者较少接受放疗。20世纪90年代中期之后，随着三维适形放疗和调强适形放疗等现代放疗技术逐渐成熟[12-13]，放疗在肝癌治疗中的重新占据了重要的地位。目前肝癌放疗的主流是三维适形放疗(three-dimensionaleonformalradiotherapy)，常规放疗不能兼顾肿瘤控制概率(tumorcontrolprobability,TCP)和正常组织并发症概率(normaltissuecomplicationprobability,NTCP)，而三维适形放疗则可以较好的兼顾TCP和NTCP，安全地提高靶区放射剂量，最高可增至90Gy，有资料显示三维适形放疗可提高不宜手术和介入治疗肝癌患者的中位生存期。其适应指征为：①肿瘤较为局限，因肝功能不佳不能进行手术切除，或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除，或拒绝手术。②术后有局部小范围复发者及接受TACE后局部复发或残留者。③需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生一些并发症，如肝门胆管的梗阻、门静脉和肝静脉的瘤栓，对肝门胆管的梗阻患者可以先进行引流，缓解黄疸，再进行放疗。④远处转移灶的治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移，放疗可减轻患者的症状，改善生活质量。放射线在杀伤肿瘤的同时，也不可避免的会对人体正常组织造成损害，从而会产生较多不良反应，常见的有：（1）恶心、呕吐、纳差等消化道反应;（2）粒细胞减少症、造血功能障碍等;（3）如皮肤剥脱等照射性损伤；（4）急性肝功能损害，血清胆红素和丙氨酸转氨酶（ALT）升高为常见。对于进展期肝癌的治疗，单一治疗手段不能取得理想的治疗效果，放疗仍是治疗肝癌的主要方法之一。临床上，一般将肝癌放疗与手术治疗、中医药治疗及化疗等多种治疗手段联合使用，以达到理想的治疗效果。
6、化疗
早在20世纪50年代起，系统性化疗就用于治疗原发性肝癌。临床上肝癌常用的化疗药物有：氟尿嘧啶及其衍生物，葸环类药物阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素，铂类药物顺铂、卡铂，丝裂霉素，羟基喜树碱，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效率都比较低(一般<10%)，可重复性差，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药物或方案。目前认为，对于没有禁忌症的原发性肝癌晚期患者，系统化疗优于一般性支持治疗，仍不失为一种可以选择的治疗方法，其主要适应证：（1）合并有肝外转移的晚期患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者；（3）合并门静脉主干癌栓者。近年来应用于临床的新药如紫杉醇，拓普替康，萆酸铂和吉西他滨等。目前化疗总体上处于探索阶段需要寻找更加有效的药物，更加合理的联合治疗方案和用药途径，更好地保护肝功能和抑制肿瘤的多药耐药[14]。
7、中西治疗
原发性肝癌的中医中药治疗在肝癌的治疗中占有一定的位置，广大群众历来亦崇尚中医、中药治疗，几乎其整个治疗过程中均有中医中药参与。目前认为中医药可以作为肝癌的辅助治疗，有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状，提高生存质量，并且有可能延长生存，多数专家认为中医、中药治疗肝癌的目的首先是保肝治疗，改善全身情况矫正免疫功能；其次才是抗肿瘤治疗，但近年临床实践中，的确也观察到其抗肿瘤作用。
8、生物治疗及靶向分子治疗
生物治疗是建立于现代免疫学和分子生物学基础上，使用生物大分子、基因以及其他天然或化学合成药物，通过调节机体自身内在免疫防御机制达到治疗和预防肿瘤目的的一种全新治疗方式。主要方法有基因治疗、免疫治疗、靶向治疗等。当前肝癌基因治疗研究的热点有：抑癌基因中有内抑素基因，凋亡基因中有caspase-3、TRAIL、survivin，免疫增强基因中中有干扰素、白细胞介素、TNF等。免疫治疗的热点是肝癌疫苗的研究，现主要有导入细胞因子、导入肝癌相关基因、树突状细胞疫苗等方法，目前，大多数生物治疗方法或技术尚处于研发和临床试验阶段，只有小部分已应用于临床。近年来，分子靶向药物治疗肝癌已成为新的研究热点,颇受关注。主要包括:①抗EGFR药物，如埃罗替尼（Erlotinib）和西妥昔单抗(Cetuximab)；②抗血管生成药物，如贝伐单抗（Bevacizumab）和Brivanib等；③信号传导通路抑制剂，如mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus，RAD001)；④多靶点抑制剂，如索拉非（Sorafenib）和舒尼替（Sunitinib）等，索拉菲尼是目前世界上第一个被批准应用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物，其实索拉菲尼最初只是作为治疗晚期肾细胞癌的一线用药，基于HCC的发生、发展是多病因、多危险因素和多种信号传导通路参与的综合结果，且肿瘤血供丰富，因此医务人员考虑索拉非尼应该对HCC也有效，经过一系列的研究、试验、对比后，美国临床肿瘤学会（ASCO）推荐索拉菲尼作为晚期HCC的一线治疗药物，其优点为：具有双重的抗肿瘤作用：既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的[15-16]。缺点：1、价格昂贵2、副作用较多，尤以腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征、高血压、脱发、恶心、呕吐和食欲不振多为常见，多可耐受及控制。目前I～III期肝癌疫苗临床试验正在全球进行中。靶向治疗中新近报道以口服长双歧杆菌为靶向载体，利用内抑素有效治疗肝癌。肝癌的生物治疗近期取得一些进展，但仍需进一步探讨和优化。
结论
肝癌肝硬化患者的治疗在过去的几十年里发生了革命性的变化，已经成为一个重要的临床问题，当前治疗原发性肝癌的手段多样，包括手术、局部消融为代表的根治性治疗手段，也包含了以介入化疗、放疗为代表的局部姑息性治疗手段，以及生物靶向、免疫和中医中药等全身性治疗手段，但到目前为止，尚无哪一种方法可真正完全地治愈肝癌，每一种治疗方案都有其最佳的适应症，其疗效都是相对和局限性的，究其根本，还是与肝癌的发病、发展机理的复杂性相关，肝癌不仅是局部的病变，也是一种全身性的疾病，因此，肝癌的治疗更多的需要运用多种手段，通过多学科的联合治疗方式才能真正的提高肝癌的疗效，当然，多学科综合治疗的应用程度同样有赖于所在医院的医疗设备条件和经治医师的技术水平。
多学科治疗模式是近年来治疗肝癌的大趋势，其更注重根据病人肿瘤的部位、病理类型、范围以及结合病人的全身及心理状况，系统地有计划地合理地个体化地运用多种治疗方法进行治疗，以达到改善病人生活质量，延长寿命的目的。
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