桂林市第三人民医院药剂科广西桂林李萍内容
关键词：抗结核药物；结核病；化学治疗
[中图分类号]R978.3[文献标识吗]A[文章编号]1439-3768-（2019）-04-WJK
结核病是一种古老的传染病，是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，主要通过飞沫空气传播，全球约有1/3的人口感染结核病，每年约300万人因结核病而死亡。抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。近几年来，随着在药物方面的突破，抗结核药物的出现在很大程度上缓解了结核病的扩散。本文综述当前正在临床使用及开发的抗结核病的药物。
1.氨基糖甙类
链霉素（SM）是最早用抗结核的有效药物，单用SM治疗肺结核2-3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。链霉素是一种氨基环醇糖苷类抗生素，通过干扰核蛋白体水平上细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用。rpsL基因和rrs基因分别编码核糖体蛋白S12和16SrRNA，在SM耐药分离株中，70%～80%有rpsL或rrs基因突变，并且前者突变率明显高于后者[1]。卡那霉素由于其对听神经及肾脏的损害，不适于长期使用。有关资料证实，阿米卡星（丁胺卡那霉素）在试管中对结核分枝杆菌有高效杀菌作用。近年来临床用丁胺卡那联合对氨基水扬酸异烟肼治疗耐多药结核病取得较为满意的疗效，且副作用也较小。巴龙霉素是从链霉素的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，具有抗结核作用，可用于多药耐药结核杆菌的治疗。[2]
2.对氨基水扬酸（PAS）
对氨基水杨酸对人型结核杆菌有高度的选择抑制作用，但无杀菌作用。过去常与异烟肼、SM联用治疗结核，取得较好的效果，后来因疗效差起效慢，且服用量大，副作用大，加之新的抗结核药的不断开发，现已少用。
3.乙胺丁醇（EMB）
乙胺丁醇地各种结核杆菌均有抑制作用，现几乎取代PAS在抗结核方面的应用，主要用于对INH、SM耐药的结核杆菌所致的各型肺结核及肺外结核。[3]为延缓耐药性的发生和增强疗效，常与SM、INH、RFP等合用。
4.异烟肼（INH）及其衍生物
异烟肼为抗结核病一线药物，它因抗结核作用强，毒性小，剂量小，价格低廉。而帕司烟肼以特殊方法将异烟肼与对氨基水杨酸分子化学结合，动物实验结果表示，比异烟肼的效果高5倍，而且毒性低，耐受性良好，容易服用，耐药发生率低。更适合儿童患者的治疗。丙硫异烟胺为异烟肼的衍生物，对结核分枝杆菌具有抑物或杀菌作用，其作用取决于药物的浓度和细菌的敏感度。丙硫异烟胺属于二线抗结核药，临床上与其它抗结核药物联合治疗经SM、INH、RFP及EMB等治疗无效的结核病。根据文献报告[4]，抗结核药中最常引起血液系统损害的药物为利福平和异烟肼，但主要表现为骨髓抑制。
5.吡嗪酰胺（PAZ）
PZA是一种传统的抗结核药物，在细胞酸性PH环境里，吡嗪酰胺有强力的灭菌作用。在INH+RFP或其它化疗方案中加用PZA两个月进行强化治疗，能达到很高几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物。吡嗪酰胺与异烟肼、利福平、乙胺丁醇等药物组合，是目前使用最广泛的抗痨化疗方案。[5]一直以来，均广泛应用于各种类型的肺结核及肺外结核病治疗，对各种初发或复发的肺结核及肺外结核，均有显著的疗效。
6.利福霉素类
利福平（RFP）至今任是现代短化治疗中的一个主要药物。其抗菌谱广，对细胞内外的菌群均有杀菌作用。利福喷丁（rifapenfine）与利福布汀（nifabufin），该药均为利福霉素的衍生物，但杀菌效果不及利福平。利福喷丁的蛋白结合率可达98%～99%。在组织中停留时间长，消除比较利福平长4～5倍，是一种长效抗结核药物。1周给药1～2次，每次500～600mg。利福布汀的妥脂性，透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于利福平。利福布汀药代动力学更为显著，具有极强的膜穿透力及较高的亲脂性[6]。利福布汀属于新型的抗结核药物，具有较广的抗菌谱与较强的抗菌活性，且最低抑菌浓度明显低于利福喷丁。
7.氟喹诺酮类
氟喹诺酮类药物是一类化学合成的抗菌药物，该类药物对细菌的DNA旋转酶具有抑制作用，从而对DNA的正常形态、功能及复制、转录、转运、重组的过程产生影响，起到快速杀菌的作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。近年来，全球相继有54个国家报道了耐氟喹诺酮类结核杆菌的出现。临床可用于该疾病治疗的氟喹诺酮类药物主要分作四类，加替沙星、司帕沙星、左氧氟沙星与莫西沙星[7]。不过其中的加替沙星会引发血糖异常与神经系统损害，而司帕沙星光敏反应明显。近年来，由日本第一制药株式会社开发生产的第4代喹诺酮类药物西他沙星也具有较好的抗结核分枝杆菌的作用。此外还有一些新型的氟喹诺酮类药物正处于临床前研究阶段。目前许多国家和地区已将氧氟沙星常规用于耐多药结核(MDR-TB)和复治肺结核患者的治疗，用药剂量300～800mg/d不等，长期用药患者耐受性较好。使用氟喹诺酮药物治疗结核病时须主要以下原则：①虽然氟喹诺酮类药物在治疗时显示较好的疗效，但其对结核分枝杆菌的MIC仍高于异烟肼和利福平，因此无特殊情况，还是应首选一线抗结核药物。②应根据药敏结果合用其他两种以上抗结核敏感药。③临床上对氟喹诺酮的治疗反应是剂量依赖。［8-9］
8.阿莫西林/克拉维酸
阿莫西林克拉维酸钾联合治疗耐多药结核病，在痰菌阴转率和病灶明显吸收率方面，临床疗效十分显著。阿莫西林克拉维酸钾为阿莫西林和克拉维酸钾的复方制剂，且是阿莫西林是β内酰胺类抗生素，克拉维酸钾为竞争性不可逆的β内酰胺酶抑制药，两者联用可使阿莫西林免受水解，并能扩大抗菌谱，具有抗菌或性强，可有效控制耐药菌的特点。[10]
9.卷曲霉素（CPR）
卷曲霉素是一种消炎抗生素药物，属于多肽类抗生素，主要应用在结核病方面，通过抑制细菌蛋白的合成来抑制结核杆菌，抑菌作用强。CPR对痰菌阳性的难治性肺结核、浸润型肺结核、慢性纤维空洞型肺结核疗效明显。卷曲霉素与对氨基水杨酸异烟肼联合应用治疗耐药结核病有明显的协同作用。[11-12]但卷曲霉素对听神经和肾脏有损害作用，不宜与氨基糖苷类药物合用。
9.新大环内酯类
大环内酯类抗生素是指分子结构中具有14～16元内酯环的抗生素(如红霉素类衍生物、乙酰螺旋霉素等)。新大环内酯类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（RXM），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有克拉霉素和阿奇霉素，主要用于非结核分支杆菌病的治疗。目前fda已批准克拉霉素用于对mac(鸟复合型分支杆菌)感染的治疗。[13-15]
10.硝基咪唑类
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。[16]
总之，结核病仍在全球流行，对人类健康乃至生命构成严重威胁。以上罗列了10类药物在抗结核药物研究方面的进展，还有一些没有祥述。只有积极开发新产品，彻底治疗，这样才能给患者带来福音，因此，研发抗结核新药是关键所在。
参考文献：
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