林闽傅继华(中国药科大学生理教研室南京211198)
【摘要】5-HT是一类重要的神经递质和信号分子，在中枢神经系统和外周均发挥重大作用。本文主要综述了与外周5-HT相关的疾病，以及对5-HT作为相关疾病治疗新靶点的展望。
【关键词】5-HT5-HT受体最新进展靶点
【中图分类号】R457.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2013）49-0057-02
1.5-HT及其受体
5-HT又名血清素，是体内重要的自体活性物质和中枢神经递质[1]。在人体内，约90%5-HT由肠道嗜铬细胞合成。嗜铬细胞摄取色氨酸，在TPH1的作用下转化为5-羟色氨酸,然后在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下转变为5-HT，储存于囊泡内，与ATP一同储存于嗜铬细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放，弥散到血液中，输送到全身各部位发挥作用[2]。
5-HT在中枢神经系统和自发性神经系统中发挥巨大作用。在中枢神经系统，5-HT作为中枢神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，参与心情、痛觉、睡眠和体温等生理功能的调节。中枢神经系统5-HT含量或功能异常，可能与精神病，偏头痛等多种疾病的发病有关，相关研究较为全面和成熟[3]。在外周，血清素调节血管收缩和舒张，胃肠运动性，细胞增殖，凋亡和血小板聚集。
5-HT通过与5-HT受体（5-HTR）结合发挥作用。5-HT受体亚型复杂，现已发现有7大类受体存在,即5-HT1-7受体。这7类受体又被进一步分为若干个亚型[4]。目前,对5-HT1受体和5-HT2受体的研究最为广泛。5-HT1受体又被分为5-HT1A-1F受体亚型,而5-HT2受体被分为5-HT2A受体、5-HT2B受体和5-HT2C受体[5]。5-HT受体家族的复杂性表明决定了5-HT可通过多种途径产生多种作用。5-HT与不同的受体亚型结合，可产生不同的生物活性。针对5-HT而研发的药物也因此产生多种药理作用。
5-HT在中枢及外周神经系统中都发挥重要的作用。虽然接近98%的5-HT存在外周，然而对于5-HT的生理功能的认知主要集中于中枢系统，对于其外周作用尚未得到广泛而深入的研究。随着近几年越来越多的关注，5-HT外周作用得到了一定程度的挖掘，以下就外周5-HT与相关疾病的作用作进一步的阐述。
2.5-HT与相关疾病
2.15-HT2受体与肝胆相关疾病
5-HT是一种具有多种生理功能的物质,具有促进多种组织细胞增殖的作用,如血管平滑肌细胞、乳腺细胞等。在增殖过程中5-HT2A受体是其结合并发挥作用主要的受体类型。在肝脏中,肝细胞、胆管细胞、血窦内皮细胞、星形细胞等都有不同类型的5-HT受体,5-HT参与了肝纤维化、肝脏血流的调节和胆管细胞再生等多种生理过程。
当前研究表明，部分肝切除后的肝再生需要大量生物分子组成的三大信号网络，即细胞因子、生长因子一级代谢性介质。肝脏高效而同步再生需要这些信号的精确融合才能得以实现。而在众多参与肝再生的因素中，血小板和血小板源5-HT引起了学者高度重视。有文献指出，慢性肝病通常与血小板减少症或血小板疾病相关。而近期研究则发现，是小板源5-HT是血小板参与肝再生的主要物质。Lesurte等[3]的研究表明，在部分肝切除后，5-HT受体亚型2A和2BmRNA表达增加，而这些受体的拮抗剂则可抑制肝细胞的再生。在血小板减少的小鼠中，激活5-HT可恢复肝细胞的增殖。此外，在敲除去其限速合成酶tph1的小鼠中，由于不能合成外周5-HT，在肝部分切除术后也表现出了肝再生不全的现象，而在注射5-HT前体5-羟色氨酸后这一现状可得到明显改善。亦有研究发现[6]，当给予5-HT2受体拮抗剂时，可阻碍大鼠部分肝切除后的肝再生作用。而酮舍林的这一作用仅发生在当其给药时间靠近G1/S调控点，这表明5-HT2受体信号在5-HT激活大鼠肝DNA复制中起到调控作用。5-HT激动剂稳定肝脏微循环并防止部分肝移植的失败。类似地，5-HT受体激动剂通过依赖血管内皮细胞生长因子的途径改善老年肝灌注和通过恢复老年小鼠肝再生的不足。
越来越多的证据表明，5-HT参与肝脏的许多病理条件。例如，5-HT促进在缺血/再灌注后组织损伤的修复。近期对TPH1缺陷的小鼠研究中[7]，在其血小板功能受损和免疫性血小板减少的情况下，研究血小板在正常肝缺血再灌注损伤的作用。发现无论抑制血小板功能或是血小板耗尽均不能减少缺血后的组织损伤。然而相反的是，缺血后造成的炎症免疫，以及肝脏再生乃至而后的组织修复，在无功能性血小板的动物体内均受到严重阻碍。这一结果揭示了血小板是通过调节炎症免疫反应和5-HT的释放来参与其在缺血后不同阶段的组织修复。
脂肪性肝炎是常见的另一种肝脏疾病，可发展成肝纤维化和肝硬化。脂肪性肝炎目前已被认可是“二次打击”的结果。第一步打击主要是肝细胞内的脂肪酸堆积，造成肝细胞对进一步损伤的敏感化；氧化应激则是对肝细胞的第二次打击，造成细胞内分子过氧化，线粒体损伤和肝细胞损伤，最后发展成为慢性炎症和肝纤维化。在饮食诱发的脂肪肝小鼠模型中[8]，5-HT加重病情只要是由于5-HT被单胺氧化酶降解后活性氧水平的提高。而在敲除TPH1或选择性阻断MAO的小鼠中，并未发现血中活性氧水平的提高，脂质过氧化和肝炎及肝损伤的加重现象。提示5-HT的降解后活性氧的产生导致脂肪性肝炎的加重。
除了肝细胞增殖，胆管被证明是能够利用5-HT作为自分泌/旁分泌的信号来调节胆总管再生。5-HT可加重病毒性肝炎，通过影响血管活性而作用于微循环[9]。5-HT甚至可能参与促进原发性肝肿瘤的生长，如胆管癌和肝癌等[10]。这些研究结果表明5-HT对肝脏既有利又有害。总之，一些新数据强调5-HT是作为肝脏疾病的药理学的新目标。
2.25-HT与糖尿病
早期研究表明，胰岛可合成5-HT并与胰岛素共同贮存在胰岛B细胞中。当收到外界刺激时，二者可被共同释放入血液中[11]。研究表明，5-HT可改善葡萄糖稳态。近期研究报道，5-HT可剂量依赖性地增加血清胰岛素和降低小鼠血浆中的葡萄糖水平，而5-HT受体拮抗剂可诱发高血糖。同时研究发现，5-HT可降低大鼠血清胰高血糖素水平[12]。作用于5-HT的药物，例如氟西汀和舍曲林，均可改善肥胖及糖尿病大鼠模型的糖耐量和胰岛素敏感性。而外周芳香族氨基酸脱羧酶抑制剂可阻断色氨酸所诱导的低血糖。5-HT和5-HT2A/2C受体激动剂则可通过增加葡萄糖转运体向细胞膜方向的分布而增加离体心肌的葡萄糖摄取。而在肝门静脉系统中，灌注5-HT或5-HT再摄取拮抗剂，可增加患有高胰岛素血症狗肝葡萄糖的摄取[13]。这些结果表明，5-HT参与血糖调控，对维持血糖稳态有直接作用。最近据报道，在啮齿类动物中，5-HT2C受体对葡萄糖稳态具有显著的作用。在糖耐量受损和胰岛素抵抗的遗传性肥胖小鼠和饮食诱导肥胖的小鼠中，无论是经典的5-HT2受体激动剂或更具选择性的和、高亲和力的5-HT2C受体激动剂均被证明可降低升高的胰岛素水平，改善血糖耐受性和胰岛素敏感性[14]。这些结果表明，5-HT2C受体在机制上可以作为治疗2类型糖尿病的新靶标。
2.35-HT与胃肠道功能性疾病
5-HT作为肠溶性神经递质和旁分泌信号分子，参与调节胃肠道运动和分泌。在肠道，5-HT是由内皮细胞释放而起旁分泌作用，可引发多元反应，如恶心，呕吐，肠分泌和蠕动，并起着肠生理作用如肠溶性神经递质。胃肠道对5-HT反应的多重性可以归因于肠壁内的多种5-HT受体亚型的表达[15]。有文献证实，5-HT2受体可促进胃肠道平滑肌细胞收缩。5-HT2A受体具有收缩肠道平滑肌的功能，5-HT2B受体主要分布在肌间神经和结肠平滑肌细胞,调解纵肌层电刺激的收缩，增加结肠纵向平滑肌的反应[16]。5-HT系统的异常将导致胃肠道动力和功能的异常，甚至会导致慢性便秘、肠应激综合症及类癌综合征等胃肠道疾病。
3.小结
近来对外周5-HT及其相关受体的关注越来越多，而且这方面的研究也已取得了明显进步。随着对各类疾病发病机制的认识以及外周5-HT相关系统作用研究的不断深入，5-HT相关系统已经展现出其作为新的靶点治疗和改善胃肠道疾病、肝纤维化、促进肝脏和胆总管再生以及治疗糖尿病方面疾病发挥巨大潜力。5-HT有望成为新一类有效治疗这类疾病的靶标。
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