陈艺东谢丽君杨惠卿
（福建医科大学附属漳州市医院福建漳州363000）
【摘要】目的:简述治疗帕金森病的药物。方法:收集在临床应用的帕金森药物的文献，对其进行分析总结。结果:治疗帕金森的药物包括多巴胺前体药，氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂、单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂、儿茶酚胺-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂、多巴胺受体激剂、抗胆碱药以及中药等。结论:帕金森病药物以多巴胺替代疗法为主，中药也逐步推广。
【关键词】帕金森病；药物治疗
【中图分类号】R741【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2016）06-0025-03
OverviewonthemedicaltreatmentofParkinson’sdiseaseChenYidongXieLijunYangHuiqing
ZhangzhouHospitalaffiliatedtoFujianMedicalUniversity,363000,China
【Abstract】ObjectiveTointroducethedrugsfortreatmentofPD.MethodCollectedthecurrentliteratureandsummarizedthemedicinesintheclinicalapplication.ResultCommonlyusedmedicationsthatareeffectiveinthetreatmentofPDfallintofollowingcategories:L-DOPA,AADCinhibitor,MAO-Binhibitor,COMTinhibitor,dopaminereceptoragonist,drugsthatreleasedopamine,acetylcholineantagonistsandTraditionalChineseMedicineConclusionThemainlydrugstreatmentaredopaminereplacementtherapy,Inaddition,TCMismoreandmorepopular.
【Keywords】PD;Medicaltreatment
帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）又称震颤麻痹，是一种主要表现为进行性的椎体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。其典型症状为静止震颤，肌肉僵直，运动迟缓和共济失调。临床上按不同病因分为：原发性,动脉硬化，脑炎后遗症和化学药物中毒四类，它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合征。治疗PD药物众多，虽然许多新疗法、新技术、新技术逐步发展，但传统的中枢拟多巴胺药及抗胆碱药仍为一线用药，中药也广泛应用于临床。本文对2013年以来临床常用PD药物研究情况进行综述。
1.中枢拟多巴胺药物
1.1多巴前体药
PD的病因尚未完全清楚，目前已提出多种学说，如多巴胺学说、自由基损伤学说、兴奋神经递质毒性学说、线粒体功能障碍等学说。多巴胺学说得到普遍认同，该学说认为PD的病因是纹状体内多巴胺减少缺乏所致，其原发性因素是黑质内多巴胺能神经元退行性性病变。提高脑内多巴胺的含量可显著缓解震颤麻痹等症状，左旋多巴（L-DOPA）作为多巴胺前体药入脑后可转变为多巴胺，使黑质-纹状体的多巴胺含量提高而发挥治疗作用。L-DOPA用于早期的PD可明显改善肌肉僵直和运动延缓，肌肉震颤等症状，也可使心情好转，但左旋多巴治疗PD随用药时间延长，疗效降低，还不可避免地出现精神异常、运动障碍及药效状波动等症状。药效波动常表现为“剂末现象”和“开关现象”，其原因可能与病程的进展、受体下调以及其他补偿机制有关。近年来对长期应用效果减退机制进行探讨，如左旋多巴诱导PC细胞凋亡这一机制可能参与L-DOPA治疗PD剂末现象的病理过程[1]，这研究在左旋多巴应用时降低不良反应有指导意义。
1.2多巴脱羧酶（ＡＡＤＣ）抑制药
AADC抑制剂包括卡比多巴和苄丝肼，能抑制外周AADC的活性，但研究者沈活[2]采用6-OHDA建立帕金森病大鼠模型，通过应用假损毁大鼠证明了卞丝肼的中枢作用，其次，实验结果卞丝肼减低了假损毁大鼠和6-OHDA损毁大鼠纹状体AADC活性，这表明卞丝肼不仅在周围，也在中枢抑制AADC活性，影响L-DOPA的代谢。卡比多巴与苄丝肼是帕金森病的重要辅助用药，按比例与L-DOPA作为复方制剂应用。研究者李云霞[3]对其医院2011.05－2011.08收治24例帕金森病合并睡眠障碍患者采用比多巴－左旋多巴控释片治疗后，19例患者症状明显减轻，卡比多巴－左旋多巴控释片血药浓度稳定，与常规的治疗药物美多巴相比，可以改善患者的睡眠障碍，并减少传统药物所带来的恶心、呕吐等不良反应。两种药物的合用明显减轻症状，这是因为L-DOPA在大脑及外周组织可脱羧形成多巴胺，通过与卡比多巴的合用，可阻断左旋多巴在外周脱羧，更多的药物成分进入到脑内，充分发挥作用。
1.3单胺氧化酶B（ＭＡＯ－Ｂ）抑制药
MAO分为Ａ、Ｂ两型，Ａ型主要分布肠道，其功能是对食物、肠道内和血液循环中的单胺进行氧化脱氨代谢；Ｂ型主要分布与黑质－纹状体，其功能是降解多巴（DA）。治疗帕金森药物是选择性极高的MAO-B抑制药，属于这类药物有司来吉兰、雷沙吉兰等。司来吉兰低剂量可选择性抑制中枢MAO-B，降低脑内DA降解，使多巴胺浓度增加，有效时间延长，临床用于左旋多巴疗效不佳或产生“开关现象”的帕金森患者。此外，本类药物也是抗氧化剂，阻止多巴胺和L-DOPA氧化应激过程中自由基形成，从而保护黑质多巴胺神经,延缓帕金森症状的进展，这类药物与L-DOPA合用，增加其疗效，减少不良反应。李莉[4]等人将76例患者采用随机双盲法分为治疗组(39例)和对照组(37例)，2组均常规使用复方多巴治疗，治疗组在此基础上加用司来吉兰，结果表明治疗组(总有效率为76.92%)疗效显著优于对照组(总有效率44.5%），实验室检查血、尿常规，肝、肾功能，血清转氨酶及心电图均未见异常，司来吉兰安全有效性相对较高。司来吉兰是第一代不可逆的、选择性的炔丙基胺类MAO-B抑制剂，对ＰＤ症状具有较全面的改善作用，其中运动症状的改善出现最早；对精神、行为和情绪，日常活动，运动并发症等也有明显改善作用，作用最佳时期出现在用药后第３个月，而且不良反应较少，多数可自动缓解[5],但大剂量使用出现“干酪反应”。雷沙吉兰属于第二代炔丙基胺类不可逆的、选择性的MAO-B抑制剂[6]。雷沙吉兰虽然与司来吉兰结构相似，但是它在体内并不代谢生成安非他明类衍生物，不出现“干酪反应”，并且雷沙吉兰的代谢产物(R)-1-氨基二氢茚具有神经保护作用，美国FDA已批准雷沙吉兰作为初始单药，用于治疗帕金森病。
1.4儿茶酚-O-甲基转移酶（ＣＯＭＴ）抑制药
L-DOPA代谢有两条途径：由AADC脱羧转化为多巴胺，经COMT代谢转化成3-O-甲基多巴（3-OMD）,后者又可与L-DOPA竞争转运载体而影响L-DOPA的吸收和进入脑组织。因此，抑制COMT尤为重要：即可降低L-DOPA的降解，又可减少3-OMD对其转运入脑的竞争性抑制。近来发现三种抑制药：硝替卡朋、恩替卡朋、恩他卡朋，主要用于重症患者长期使用左旋多巴疗效下降以及出现“开关现象”的辅助治疗。杨秀峰[7]等人对其收治的80例患者口服托卡朋治疗先从100mg，3次/d开始，每日第一剂托卡朋应与第一剂L-DOPA同时服用，其余的剂量以约6h的间隔服用，同时服用恩他卡朋，所有患者经26周后，治疗效果显著70例，有效率为87.5%，效果不明显10例。减少L-DOPA的用量时，异动症、恶心、厌食、肌阵挛、失眠等副作用大幅度降低，COMT抑制剂作为L-DOPA的辅助治疗药物，对帕金森患者的疗效减退、运动波动能有效改善。
1.5多巴胺受体激动剂
多巴胺受体激动药的作用与多巴胺合成无关，不依赖于多巴脱羧酶的活性，其分子构象与多巴胺相似，直接作用于纹状体突触后膜多巴胺受体，主要为D1受体，部分通过D2受体起作用，多巴胺受体激动药与L-DOPA合用可进一步改善PD的运动症状。这类药物包括美金刚、培高利特、溴隐亭、吡贝地尔、普拉克索等，不同药物受体亲和力不同，如溴隐亭亲和力最高的为D2受体8.3、吡贝地尔最高的为α2受体7.1、普拉克索最高的为D3受体8.0[8]。这类药物对受体的选择性都很高，相较于L-DOPA无锥体外系不良反应。
美金刚抗帕金森通过促进多巴胺释放；直接或间接兴奋多巴胺受体；具有抗胆碱作用，同时增强抗胆碱药的作用等，临床用于帕金森痴呆症状的患者。培高利特是新的半合成麦角多巴胺受体激动剂，对D1、D2受体激动作用，可绕过变性的神经细胞，直接刺激多巴胺受体，广泛用于PD患者的早期单药治疗，或与左旋多巴联合应用，治疗晚期有运动障碍和症状波动的患者。吡贝地尔具有α2肾上腺素受体拮抗作用，并且对5-HT各型受体和神经元有保护作用，对于改善帕金森病患者的精神症状有益，与L-DOPA联用可很好地改善早期PD患者运动功能，并能显著减少左旋多巴治疗引起的异动症，联合用药组患者睡眠状况在第3、6个月时得到显著改善[9]。甲磺酸溴隐亭片为下丘脑和垂体中多巴胺受体的激动剂,本品既可单独使用，也可在早期和晚期合并其他抗PD药，与左旋多巴合用可加强抗PD的作用,本品具有内在抗抑郁作用，可改善PD患者常有的抑郁症。普拉克索是近年来应用于临床的新型完全性非麦角类多巴胺受体激动剂，适应范围广，副作用较小，是临床治疗的良好选择[10]。尤其是新的缓释剂型的上市，克服了速释剂型在药动学和药效学方面的劣势，为更好的控制帕金森病症状提供了新的选择。普拉克索联合左旋多巴可有效改善患者临床症状及减少并发症的发生,安全性较好。关泉峰[11]等人对美多巴联合森福罗治疗55例患者临床疗效观察,发现美多巴联合森福罗PD早、中期疗效满意，药物不良反应少，值得推广应用。对于普拉克索有改善精神症状，治疗抗抑郁的作用,适于合并抑郁的患者有相同的结果，与普拉克索用于合并抑郁患者具有较大的优势。
1.6促多巴胺释放药
金刚烷胺本为抗病毒药，后来发现对各型帕金森的症状有良好缓解作用，疗效不及L-DOPA，但与L-DOPA合用可产生协同作用。抗帕金森的机制可能是促进纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放而发挥作用，并且降低L-DOPA在外周脱羧，促进其进入脑组织内，抑制多巴胺的再摄取，促进多巴胺的释放，或直接作用多巴受体，也有中枢抗胆碱作用等。能改善PD的震颤、肌强直和运动迟缓等症状，适用于轻症患者，单独使用或与L-DOPA联合应用，减少L-DOPA的用量，并改善L-DOPA导致的运动障碍。研究者赵桂宏[12]等人通过检索数据评价金刚烷胺治疗帕金森病的有效性和安全性，金刚烷胺对比安慰剂治疗帕金森病，结果显示，金刚烷胺治疗帕金森病有效率高于安慰剂组，差异有统计学意义［RR10.13，95%CI(5.10，20.11)］，P＜0.00001，改善帕金森症状差异有统计学意义［RR-3.21，95%CI(-5.88，-0.54)］，P=0.02。
2.中枢性抗胆碱药
纹状体中存在着两种主要的神经递质，一种是多巴胺，属于抑制性递质，另一种是乙酰胆碱（ACH），是兴奋性递质，正常情况下两者处于平衡状态，维持正常的运动能力。帕金森疾病状态下，多巴胺减少，但ACH含量无明显变化，两递质之间打破平衡，出现帕金森症状。本类药物能阻断纹状体内胆碱受体，降低纹状体中ACH的作用，使多巴胺神经和胆碱能神经的功能恢复平衡。常用药物:苯海索、苯扎托品等。本类药物中枢抗胆碱作用强，而外周作用弱，故不良反应轻。苯海索临床用于轻症或不耐受左旋多巴的患者以及抗精神病药所致的帕金森综合征，改善运动障碍和肌僵直的效果亦较好。正常剂量不良反应少，但也有患者服用后中毒的情况，研究者魏国圣[13]科室接诊过这样的患者，患者出现卧床且意识不清，口角流涎，无明显抽搐及二便失禁等症状，对患者使用纳络酮进行治疗后，患者的意识逐渐转为清醒。也有类似苯海索中毒病例，则采用巴比妥类或氟哌啶醇对症治疗[14]。
3.中药
中医学对PD的认识是属于医学“颤震”、“振掉”、“颤证”等范畴，主要因肝肾不足，筋脉失养，或邪留筋脉而出现以手足震颤、肢体拘痉、运动减少为主症的疾病。采用中药治疗PD，可以有效避免因西药所产生的副作用，可以延长患者的有效治疗时间，研究者总结了马云枝经验[15-17]，帕金森病发病基础为肝肾亏虚，筋脉失养，脾虚痰浊瘀血内生为病机关键，治疗原则以养肝健脾益肾为主，以熄风、活血化瘀为辅，处方用药，以平和为贵。补肝养肾熄风活血中药方有：①熟地平颤汤[18]，有熟地15g，枸杞15g，桑寄生20g，天麻15g，僵蚕10g，莪术15g，天南星15g，全蝎（研末另吞），蜈蚣（研末另吞）组成，此方治疗帕金森病能滋补肝肾通络解毒并对美多巴具有增效减毒作用；②补肾活血颗粒[19]，由山萸肉20g，肉苁蓉10g，何首乌15g，川芎10g，丹参15g，蜈蚣2条，当归10g等组成，联合多巴治疗帕金森有效率达86.21%；③熄风定颤丸[20]，该方由龟板、鳖甲、制何首乌、天麻、僵蚕、川芎、赤芍等组成，诸药合用，共奏养肝益肾、熄风定颤之效；④疏筋解毒方[21]是由龟板、鹿角胶、白芍、僵蚕、葛根、生甘草等组成，加用生甘草解诸毒;全方具有疏筋解毒、滋阴熄风之功效。中药用于帕金森疾病治疗，不良反应少，弥补西药长期应用有不良反应的不足，联合应用亦可增其疗效。
传统的多巴胺替代疗法改善了许多患者的运动系统症状，使用最广泛的左旋多巴长期应用限制了该类药物的疗效，着眼于非多巴系统的药物研发蓬勃发展，此外还有腺苷A2A拮抗剂，自由基清除剂等不同药物组合成多靶点药物，提高疗效。
【参考文献】
[1]宋月平,张平,王杰微.左旋多巴诱导PC12细胞凋亡实验在治疗帕金森病效果减退-机制探讨中的意义[J].现代预防医学，2013,40（4）：737-739.
[2]沈活.苄丝肼对6-OHDA损毁大鼠纹状体AADC活性的影响[J].中国实验诊断学，2011,15(3):411-413.
[3]李云霞.卡比多巴-左旋多巴控释片治疗帕金森合并睡眠障碍[J].中国实用神经性疾病杂志，2012,12(16)：85.
[4]李莉，孙彦蕊，王建梅，刘惠瑾，冯庆涛等.司来吉兰治疗帕金森的临床疗效及安全性观察[J].临床合理用药2013,6（5）:67-68.
[5]陈斐，管强，郑玉果，勒令经，聂志余等.司来吉兰联合复合多巴治疗帕金森病的有效性和安全[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2013,20(5):352-355.
[6]沈宏雁，徐赫男，胡春.用于帕金森治疗的单胺氧化酶B抑制剂的临床评述[J].中国药物化学杂志，2011,21（6）：484-486.
[7]杨秀峰，庞金奎.儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂治疗帕金森病[J].中国现代药物应用,2013,7（9）:98-99.
[8]李学军.靶点药物研究及应用[M]，北京:人民卫生出版社,2011:227.
[9]陈青莲.多巴胺受体激动剂对帕金森综合征的临床应用[J].临床合理用药，2011,4（11）：100-101.
[10]王鲁宁，邹永明，刘丽欣.普拉克索：帕金森病治疗的新选择[J].中国药物应用与监测,2013,10（1）：1-3.
[11]关泉峰,武玉琴,杨建,美多巴联合森福罗治疗帕金森氏病55例临床分析[J],农垦医学,2013,35(2):129-131.
[12]赵桂宏，白向荣，李晓玲，王育琴.金刚烷胺治疗帕金森病的有效性和安全性[J].中国药学杂志，2011,46（23）：1847-1850.
[13]魏国圣.苯海索中毒的治疗体会[J].求医问药,2011,9（12）：84.
[14]常娜.苯海索中毒5例临床分析[J].中国实用神经疾病杂志，2012,14（7）：49-50.
[15]张杰，马云枝.治疗帕金森病经验[J].辽宁中国杂志，2013,40（20）：1982-1983.
[16]张小存.马云枝教授治疗帕金森辩证遣药组方特色[J].中医研究，2012,25（2）：27-29.
[17]马龙，张杰.马云枝教授治疗帕金森经验总结.中国中药，2011,18（24）：128.
[18]陈顺中，袁灿兴，常华军等.滋补肝肾通络解毒法对美多治疗帕金森病增效减毒作用的临床研究[J].江苏中医药,2012,44（12）：26-28.
[19]徐艳花.补肾活血颗粒治疗帕金森病116例分析[J].光明中医，2014,29（2）：302-303.
[20]马云枝，郑太昌，姚静静，李书纳.熄风定颤丸治疗帕金森病肝肾阴虚证临床研究[J].中医学报,2013,28（4）：587-588.
[21]闫蕊,王亚丽.疏筋解毒方对帕金森病晚期运动并发症的临床疗效观察[J].中医学院学报，2013,36（2）：38-40.