张前亮[1]2013年在《3-甲基-β-咔啉衍生物的合成及其抑菌活性研究》文中研究说明β-咔啉生物碱是一类重要的天然产物，它因具有广泛的生物活性而成为人们研究的重点。尤其是近年来，海洋生物碱中关于β-咔啉生物碱的频频报道掀起了它研究的热潮。大量的研究表明该类生物碱对癌细胞具有很好的抑制活性，但同时其毒性作用也比较强，限制了其应用；众所周知，该类物质的生物活性是多样的，不仅具有抗癌活性，同时还具有抗菌活性，而对其抗菌活的研究不够系统，也不够全面。为了研究该类化合物的抑菌活性进而开发出新型的杀菌剂，我们以吲哚甲醛为起始原料合成了一类3-甲基-β-咔啉衍生物，测试对常见细菌和植物病原真菌的抑制活性，为新型杀菌剂提供了候选化合物。研究结果如下：1、以吲哚甲醛和硝基乙烷为起始原料，经Henry反应，LiAlH4还原得到L-甲基-色胺，再分别与甲醛、乙醛、丙醛、丁醛经Picted-Spengler反应，Pd/C氧化得到4个1-取代3-甲基-β-咔啉衍生物，均为已知化合物。2、以3-甲基-β-咔啉为底物在9位进行烃基化，得到了9位取代β-咔啉衍生物19个，其中有18个为新化合物。测定了所有化合物的物理数据，其结构经过~1H-NMR、~(13)C-NMR、DEPT、ESI-MS确证。3、采用滤纸片法，以硫酸链霉素为阳性对照，测定了所得的23个化合物对腊状芽孢杆菌（Bacillus cereus）、枯草芽孢杆菌（Bacillus subtills）、大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）等五种细菌的抑制活性；其中化合物Z-1、Z-4、Z-7、Z-14分别对腊状芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌有明显的抑制活性，Z-17对金黄色葡萄球菌的有明显的抑制活性，此类化合物对绿脓杆菌普遍没有抑制活性。所测试化合物的抑菌活性普遍比阳性对照差。4、采用抑制孢子萌发法，以80%代森锰锌可湿性粉剂为阳性对照，测定了所得的23个化合物对两种常见农作物病原真菌：玉米弯孢霉病菌（Curvularia lunata(Walker)Boedijn）、番茄灰霉病菌（Botrytis cinerea）的抑制活性。结果表明在100μg/mL下，该类物质普遍具有抗真菌活性，部分化合物的抑制真菌活性同阳性对照相近，对抑制率大于80%的化合物又进行进一步毒力测定，发现化合物Z-8、Z-12、Z-14对玉米弯孢霉病菌孢子具有明显的抑制活性，其有效抑制浓度（EC_(50)）分别为：13.46μg/mL、27.60μg/mL、8.45μg/mL；Z-7、Z-8、Z-14对番茄灰霉病菌孢子也具有明显的抑制活性，其有效抑制浓度（EC_(50)）分别21.74μg/mL、15.01μg/mL、22.31μg/mL。3-甲基-β-咔啉类衍生物具有明显的抑菌活性，对细菌的抑制活性具有一定的选择性；该类物质普遍具有抗真菌活性，部分化合物（Z-6、Z-7、Z-8、Z-12、Z-14）的抑制真菌活性非常强烈，有望开发出一类具有3-甲基-β-咔啉骨架的新型农用真菌杀菌剂。
夏衍[2]2016年在《去氢骆驼蓬碱衍生物生物活性、作用机理及构效关系研究》文中提出去氢骆驼蓬碱(Harmine)是一种β–咔啉生物碱,在自然界中分布广泛,具有广谱的生物活性,因此一直吸引着新农药开发者的注意。近年来关于去氢骆驼蓬碱及其衍生物杀虫、杀线虫及抑菌作用的报道越来越多,旨在开发其在农业领域的应用价值。本研究以去氢骆驼蓬碱为先导化合物,在化学衍生合成基础上,测定了42个去氢骆驼蓬碱衍生物对松材线虫、白纹伊蚊和小菜蛾的生物活性;以及采用分光光度计法测定对离体电鳗乙酰胆碱酯酶和活体松材线虫乙酰胆碱酯酶的抑制活性;实时荧光定量PCR技术测定对活体松材线虫乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶和谷胱甘肽还原酶的相对表达量的影响;双电极电压钳测定活性化合物对埃及伊蚊神经钠离子通道的抑制活性。结果表明,衍生物H–2–53、H–2–58、H–2–65、H–2–77、H–2–163、H–2–171、H–2–172、H–2–174、H–2–196和H–9–3,对松材线虫毒杀活性均高于母体化合物去氢骆驼蓬碱(LC50为27.50μg/m L),LC50分别为1.63μg/m L、1.63μg/m L、1.75μg/m L、1.44μg/m L、25.59μg/m L、18.31μg/m L、10.22μg/m L、12.72μg/m L、5.84μg/m L和13.32μg/m L;部分衍生物对白纹伊蚊具有一定的毒杀活性,其中化合物H–2–196毒杀活性最高,LC50为2.58μg/m L,其次是化合物H–2–174、H–2–53、H–2–44、H–3–7、H–2–65、H–2–58、H–2–77和H–2–171,LC50在6.68μg/m L–9.30μg/m L之间,化合物H–2–25、H–2–27、H–2–172、H–2–197、H–3–9、H–3–55、H–3–81、H–3–83、S4、S6、J1、J2和J3的LC50在10μg/m L–29.55μg/m L之间,而去氢骆驼蓬碱在浓度为50μg/m L时对白纹伊蚊的死亡率仅有6.25%;所有化合物对小菜蛾均无毒杀活性。乙酰胆碱酯酶抑制活性结果表明,化合物H–2–53、H–2–58、H–2–65、H–2–77、H–2–163、H–2–171、H–2–172、H–2–174和H–9–3对离体乙酰胆碱酯酶具有明显的抑制效果,其中化合物H–2–77的抑制效果最佳,IC50为0.07μg/m L;其次是化合物H–2–53、H–2–58和H–2–65,IC50分别为0.92μg/m L、090μg/m L和0.82μg/m L;化合物H–2–163、H–2–171、H–2–172、H–2–174、H–2–196和H–9–3的IC50大于5.00μg/m L;去氢骆驼蓬碱的IC50为5.50μg/m L。对活体松材线虫乙酰胆碱酯酶表现出明显抑制活性的是化合物H–2–53、H–2–58、H–2–65和H–2–77,IC50分别为17.16μg/m L、14.56μg/m L、13.63μg/m L和3.06μg/m L;其它化合物均不表现出抑制活性;去氢骆驼蓬碱的IC50为578.44μg/m L。离体和活体乙酰胆碱酯酶抑制活性表明,化合物H–2–53、H–2–58、H–2–65和H–2–77对松材线虫的作用靶标可能为乙酰胆碱酯酶。以肌动蛋白(β–actin)为内参基因,利用实时荧光定量PCR技术测定了经20μg/m L的10个活性化合物处理24h后,松材线虫活体乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶和谷胱甘肽还原酶的相对表达量。与空白对照组相比,化合物H–2–53、H–2–58、H–2–65和H–2–77对乙酰胆碱脂酶表达量分别上调478%、247%、211%和1120%;化合物H–2–53、H–2–65和H–2–77对单胺氧化酶表达量分别上调564%、652%和6622%;化合物H–2–77对谷胱甘肽还原酶表达量上调337%;母体化合物去氢骆驼蓬碱对3种酶的相对表达量分别上调了187%、123%和147%;其它处理与对照相比,差异不显着。结果表明,化合物H–2–53、H–2–58、H–2–65和H–2–77不但可作用于松材线虫乙酰胆碱酯酶,还可能作用于单胺氧化酶和谷胱甘肽还原酶。卵母细胞表达的埃及伊蚊神经钠离子通道的抑制活性结果表明,对埃及伊蚊有毒杀活性的衍生物在浓度为160μM下,对钠离子通道的抑制率小于50.52%,抑制效果不理想,表明这些衍生物不作用于埃及伊蚊的神经钠离子通道。结构与活性关系表明,去氢骆驼蓬碱第2,9位取代基同为吸电子基团,第7位为给电子基团衍生物不但对离体和活体乙酰胆碱酶均表现出高的抑制活性,还对松材线虫活体乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶和谷胱甘肽还原酶相对表达量产生明显的影响,表明此类化合物主要作用于生物体酶系;当第2,9位取代基同为吸电子基团或第6位为溴取代或第7位为给电子基团衍生物对离体的乙酰胆碱酯酶有一定的抑制作用,但对活体乙酰胆碱酯酶没有抑制作用,且对松材线虫体内的乙酰胆碱酯酶、单胺氧化酶和谷胱甘肽还原酶主要表现为相对表达量下调,表明此类化合物不作用于生物体酶系。实验结果表明,设计合成的去氢骆驼蓬碱衍生物对松材线虫具有很好的活性,衍生物取代基的种类和位置不同,其作用机理不同,第2,9位同为给电子基团,且第7位为吸电子基团的化合物作用于松材线虫的乙酰胆碱酯酶,其他具有生物活性的化合物的作用机理还需进一步研究。
胡春红[3]2018年在《四氢-β-咔啉类CDK4抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究》文中进行了进一步梳理Fascaplysin是一种从海绵中发现的海洋天然产物,因其具有较强的抗肿瘤活性而备受关注。它除了可以通过促进细胞凋亡、抗血管生成和调节代谢来抑制肿瘤生长,还可以通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)来发挥抗肿瘤作用。但是由于自身较强的毒副作用,限制了Fascaplysin的临床应用,因此寻找高效、选择性高、低毒的Fascaplysin衍生物具有一定的研究价值。本课题以Fascaplysin为先导化物设计并合成了叁类以四氢-β-咔啉为骨架结构的非平面Fascaplysin衍生物,并对这些化合物进行了生物活性实验和计算机模拟实验,期望能获得高效、低毒且能够特异性抑制CDK4的Fascaplysin衍生物。其主要研究内容如下:首先通过反合成分析获得合理的设计路线,合成目标化合物25个,然后利用~1H-NMR、~(13)C-NMR以及ESI-MS对化合物结构进行了确认。化合物a2,a3,a7,b7经过了X-单晶衍射的验证;同时用Diamond软件和Gussian软件对化合物进行相关的晶型解析和DFT计算。随后用MTT法测定了化合物对A549、HeLa、HepG-2和WI38的细胞增殖抑制活性,测定的结果是:a类和b类化合物对Hela细胞株敏感性强于其它细胞株,其中尤以化合物a7(IC_(50)=2.91±0.76μM)和b7(IC_(50)=4.71±0.70μM)最为突出,c类化合物c4对A549的细胞增殖抑制活性最好为12.44±1.35μM,25个化合物对正常细胞WI38的毒性较对照品fascaplysin低;细胞周期和凋亡结果显示:Fascaplysin及目标化合物a7分别呈现S期阻滞和G_2期阻滞;化合物a7能对A549细胞具有一定的诱导凋亡作用。最后分子子对接与动力学模拟实验结果显示:目标化合物及对照品Fascaplysin能进入受体活性腔与关键氨基酸形成疏水作用和氢键作用,复合物体系在模拟的环境中能稳定存在。基于以上研究,这类化合物中a7,b7值得继续探究并且有希望成为新型的CDK4抑制剂。
林伟, 肖苏龙, 杨铭[4]2001年在《β-咔啉-3-甲酰胺类衍生物的合成及与DNA的作用》文中研究指明β 咔啉类衍生物是一类广泛分布于自然界的生物碱 ,对其衍生物的报道目前仍层出不穷[1] 。对于 β 咔啉类衍生物的研究是始于最简单的化合物Ｈａｒｍａｎ和Ｎｏｒｈａｒｍａｎｅ以及它们的酯与苯二氮受体的相互作用[2 ] ,这类药理作用激发了人们对 β 咔啉
李长青[5]2016年在《Frb系列膦酸酯合成酶及咔啉骨架合成酶McbB的结构生物学研究》文中研究说明FR900098是一种天然的膦胺霉素类抗生素。在许多致病菌体内,如恶性疟疾原虫,存在一条类异戊二烯合成的非甲羟戊酸代谢途径,又称为4-二磷酸胞苷-2-C-甲基-D-赤藓糖(MEP)途径,但在哺乳动物包括人体内则不存在该途径。而FR900098可以有效的抑制MEP途径中DXR酶的活性,却又不会影响人类类异戊二烯的合成,因此FR900098可以作为一种有效的新型抗疟疾药物。目前,对于FR900098在微生物内生物合成途径了解较少。为了揭示FR900098合成途径中合成酶的催化机制,本文对FR900098合成酶FrbB、FrbD进行蛋白质结晶,并试图利用X-ray单晶衍射的方法解析FrbB、FrbD蛋白质结构,为揭示FrbB、FrbD的催化机制及FR900098的生物合成途径提供结构基础。FR33289是一种FR900098的衍生物,是潜在的抗疟疾药物。序列分析显示,FrbJ属于亚铁离子/α-酮戊二酸依赖双加氧酶,以FR900098为底物合成FR33289,还可催化膦胺霉素、甲基化膦胺霉素、甲基化FR900098,催化产物,可用来合成潜在的抗疟疾药物。本文通过对FrbJ酶进行蛋白质结晶及晶体结构学方法分析,利用单波长反常衍射法成功解析FrbJ蛋白质结构。结构分析显示FrbJ与二价铁离子/α-酮戊二酸依赖双加氧酶家族酶在整体结构上相似,但FrbJ拥有一个不寻常的盖子结构。为了进一步研究盖子结构的所具有的重要作用,利用分子动力学模拟的方法对FrbJ酶盖子结构进行分析研究。结果显示盖子结构是高度灵活的,与FrbJ对不同长度的底物广谱性的特点相符合。通过通道预测,在FrbJ活性中心的背面发现一条通道,可能在底物缺失的情况下,作为单独的通道负责α-酮戊二酸和辅因子的转运。对于FrbJ结构分析,将有利于揭示FrbJ酶与其底物的特殊识别方式及独特催化机制。β-咔啉生物碱是一种自然界中广泛分布且具有重要生理活性的化合物。研究发现其具有重要的药理学价值,如抗病毒、抗过敏、抗炎等,也可抑制恶性疟原虫。McbB酶可以催化L-色氨酸和草酰乙醛合成β-咔啉生物碱途径中的PS反应,还可催化氧化反应和脱羧反应,是一种多功能酶。本研究中获得McbB晶体并解析了McbB叁维结构,根据对McbB研究和结构分析显示,Glu97在McbB催化反应中具有极其重要的作用。对McbB结构的研究,将有助于揭示McbB酶的催化机制,为酶的设计改造和开发酶新功能提供重要的结构基础。
徐飞[6]2013年在《抗肿瘤抗生素链黑菌素生物合成机制研究》文中研究表明链黑菌素（streptonigrin， STN,1）是一个由绒毛链霉菌（Streptomyces flocculus）产生的具有独特的氨基喹啉醌式结构的抗肿瘤抗生素。链黑菌素与和具有类似结构和活性的链黑菌酮（streptonigrone，2），淡紫醌霉素（lavendamycin，7）以及其他四个天然的结构类似物构成了一个抗生素家族，命名为“streptonigrinoids”。链黑菌素由四个环构成，其中叁个环共处于一个平面，第四个环则与这个平面垂直。链黑菌素具有多种生物活性，包括广谱的抗菌和抗病毒活性，最重要的是它具有广谱的抗肿瘤活性，尤其对急性白血病、恶性淋巴瘤及其他骨髓增生性疾病均有较好的疗效。链黑霉素抑制肿瘤的机制有多种，它可以抑制DNA和RNA的生物合成，诱导DNA单链或双链断裂，诱导DNA的非程序化合成及与DNA形成复合体，抑制DNA拓扑异构酶II。然而，链黑霉素具有较为明显的骨髓抑制副作用，限制了其在临床上的广泛应用。因此，链黑菌素吸引了化学家和生物学家的极大关注，化学家通过全合成方法合成了多种链黑菌素类似物期望能够降低其毒性以利于临床应用。有关链黑菌素生物合成的早期研究集中于利用同位素喂养实验揭示了链黑菌素的生物来源，而仍无法企及其生物合成的分子机制。我们利用基因组测序技术获得了链黑菌素产生菌基因组序列，以苯丙氨酸β-碳甲基转移酶MppJ为探针，筛选到了链黑菌素的生物合成基因簇并通过大片段缺失实验予以证实。我们利用基因敲除确定了以stnA为上边界和stnT4为下边界，含有48个基因的链黑菌素生物合成基因簇。生物信息学分析揭示该基因簇含有四个SAM依赖的甲基转移酶基因，四个亮氨酸羧甲基转移酶基因（LCM），十叁个氧化还原酶基因，四个参与合成3-羟基安息香酸的基因，以及多个调控、抗性和未知功能基因。我们对基因簇中的21个基因进行了敲除，分离鉴定了11个链黑菌素生物合成中间体或类似物。stnA基因的失活菌株积累了3，4和5叁个链黑菌素结构类似物，并通过喂养实验证实这叁个化合物是链黑菌素的生物合成中间体。突变株stnT4和stnF3-4积累化合物6，喂养实验证实6同样能回补链黑菌素的产生，推测其为水解酶StnA催化3水解的产物。stnB1编码芳香环双氧化酶的-亚基，其突变株stnB1积累淡紫醌霉素7及其甲酯8，此外，HPLC分析显示β-咔啉碱oxapropaline D15在该突变株中的产量比原始菌株有所提高。喂养实验证实7和8能够参与链黑菌素的生物合成而15不能，由此可以证实淡紫醌霉素7及其甲酯8是链黑菌素的生物合成中间体，而15可能是链黑菌素生物合成途径中非程序性脱酸形成的副产物。在电子供体联亚硫酸钠存在下，我们利用StnB1及芳香环双氧化酶的-亚基StnB2在体外实现了7和8的氧化开环形成化合物9和10，初步证实了芳环双氧化酶StnBs负责吲哚环N-C8键的开环和双羟基化。此外，化合物7和8的共底物生化研究表明，化合物8可能是StnBs体系的最适底物。根据以上的喂养实验和生化研究，我们初步推测淡紫醌霉素7经甲酯化形成8，然后在芳环双氧化酶StnBs催化下开环形成链黑菌素生物合成的直接前体。stnF1-F4编码亮氨酸羧甲基转移酶。在这四个基因的敲除突变菌株中，只有stnF1丧失了链黑菌素的生产， stnF2仍产生少量的链黑菌素， stnF3-4均积累化合物6及微量链黑菌素。据此，我们推测StnF1或者StnF2可能负责了淡紫醌霉素7的甲酯化形成化合物8,并通过生化实验证实是StnF2而不是StnF1负责了7的甲酯化。我们还完成了四个编码SAM依赖的甲基转移酶基因的敲除。从编码碳甲基转移酶基因stnQ1的失活突变菌株中，我们分离鉴定了3-去甲基链黑菌素13；stnQ2的失活完全终止了链黑菌素的生产；stnQ3的失活突变菌株积累了化合物11，6-甲氧基化的化合物10；我们从stnQ4的失活突变菌株的发酵液中分离鉴定了10-去甲基链黑菌素12。然而喂养实验表明11不是链黑菌素生物合成的中间体，可能是一个副产物。此外，我们完成了其他4个基因的突变失活，这些突变菌株或者不影响链黑菌素的生产，或者中断了链黑菌素的生产，但不积累任何与链黑菌素生物合成相关的化合物，那么这些基因编码的酶蛋白催化的反应可能位于链黑菌素生物合成途径的早期阶段。基于对基因簇各基因的生物信息学分析，结合突变菌株所积累的化合物的结构分析，相应化合物的喂养实验及关键步骤的生物化学研究，我们推测了链黑菌素的生物合成途径。这为阐明链黑菌素生物合成途径，揭示途径中所蕴含的新颖酶催化反应的分子酶学机制，和利用遗传学、酶学及有机化学多学科的原理和技术创造链黑菌素的类似物，以期获得活性更好，毒性降低的药物奠定了基础。
刘力锋[7]2012年在《新型叁环骨架羟肟酸的设计合成及其抗肿瘤药理活性研究》文中研究指明本论文主要围绕具有潜在抗肿瘤活性的叁环骨架羟肟酸类HDACi的设计与合成及其药理活性评价展开,同时在Beckmann重排反应催化体系的建立及应用方面进行了方法学研究。1.在基于四氢丫咔啉骨架的羟肟酸类化合物的设计合成及药理活性评价方面：根据计算机辅助药物设计及已经报道的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效团模型,经Fischer反应制备原料8-溴-四氢Y咔啉后,将N2位置的R1取代基变换为不同的苄基,酰基,磺酰基及饱和或不饱和烷基等,改变N5位置上取代基的碳链长度及其上带有的取代基变换为二甲胺、二乙胺、哌啶、吡咯、吗啡啉等,共经十步反应制备得到了四氢γ咔啉为骨架的35个的肉桂基羟肟酸类HDACi用于活性测试。药理测试结果表明,四氢γ咔啉骨架化合物均表现出良好的总酶HDACs及HDAC1亚型的酶抑制活性,并且多数化合物对于多种肿瘤细胞株的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA或与之相当。药理机制研究表明,该系列化合物可以诱导乙酰化组蛋白H3和抑癌基因p21WAF/CIPI的表达,引起周期阻滞和细胞凋亡。在动物模型试验中,化合物Ⅱ-10a对接种Lewis(?)市癌荷瘤小鼠模型具有良好的治疗效果,并且没有观察到明显的体重变化和毒性反应。采用计算机分子对接对化合物与靶标模型的结合模式进行预测,结果显示N5取代基上的碱性N原子与Asp99存在静电相互作用,羟肟酸基团与活性口袋的Zn2+产生螯合作用,四氢γ骨架中的苯环与Phe205与Phe150存在π-π相互作用。综上研究结果表明,化合物Ⅱ-10具有良好的体内和体外活性,值得进行更深入研究。四氢γ咔啉骨架羟肟酸在发现潜在抗肿瘤药物方面具有重要的价值。这些发现为先导化合物的进一步优化及发现更高活性的HDACi提供了坚实基础。2.在基于四氢咔唑骨架的羟肟酸类化合物的设计与合成及初步药理活性评价方面：从6-溴-2,3,4,9-四氢咔唑-1-酮为原料出发合成得到了7个肉桂基羟肟酸类HDACi。通过Knoevenagel反应构建的化合物Ⅲ-25和Beckmann重排反应构建的化合物Ⅲ-32对于HCT116和Hela细胞的IC50值均在5μM左右,具有较好的抑制活性。这两个先导化合物具有进一步开发的潜力,通过变换不同的取代基有望获得更高药理活性的化合物。3.在Beckmann重排反应及其应用方面：发展了10 mol% AlCl3在乙腈溶液中回流高效(收率最高达99%)催化酮肟的Beckmann重排反应体系,具有收率较高,反应时间短,催化剂价廉易得,产物分离简便等优点。同时发展了TsCl介导酮肟的Beckmann重排反应“一锅法”温和高效制备取代的硫代酰胺类化合物的合成方法。该方法提供了直接且环境友好的制备硫代酰胺类化合物的合成方法,避免使用了恶臭或不稳定的的硫化试剂,具有较大的实用性。
袁莉[8]2016年在《叁种西沙海绵Iotrochota sp.、Topsentia sp.、Diacarnus megaspinorhabdosa的化学成分研究》文中进行了进一步梳理大极性天然产物具有良好的脂水分配系数,成药性好,是创新药物发现的重要来源。海绵中富含大极性天然物质,是海洋天然药物研究的热点。本文对采自我国南海西沙海域的叁种海绵Iotrochota sp.、Topsentia sp.和Diacarnus megaspinorhabdosa的化学成分进行了系统研究,并对其大极性部位进行了重点考察。运用正、反相硅胶柱层析、MCI柱层析、葡聚糖凝胶柱层析、高效液相等多种色谱分离纯化手段,共分离得到30个化合物;采用NMR、MS、IR等多种现代波谱技术,结合文献报道,对其结构进行了鉴定,这些化合物包括生物碱、甾体和核苷等结构类型。从海绵Iotrochota sp.中分离得到14个化合物,包括4个生物碱类化合物:3-甲酰基吲哚(yl-1),5-溴-3-甲酰基吲哚(yl-2),3-羟乙酰基吲哚(yl-3),5-溴-3-羟乙酰基吲哚(yl-4);2个酚类:4-(2-羟乙基)-苯酚(yl-5),3-(2-羟乙基)-苯酚(yl-6);7个甾体类化合物:(22E)-胆甾-5,22-二烯-3β-醇(yl-8),24,25-bishomo-26-methylenecholesterol(yl-9),(22E,24S)-麦角甾-5,22-二烯-3β-醇(yl-10),3β-5-烯-胆甾醇(yl-11),Fucosterol(yl-12),豆甾醇(yl-13),β-谷甾醇(yl-14);1个核苷类化合物:2'-脱氧胸腺嘧啶核苷(yl-7)。从海绵Topsentia sp.中分离得到9个化合物,其中8个甾体类化合物:24-isopropylcholesterol(yl-15),25-methyl-24-isopropenylcholesterol(yl-16),(22E)-24-isopropyl-22-dehydrocholesterol(yl-17),Ophirapstanol trisulfate(yl-18),Sokotrasterol sulfate(yl-19),Halistanol sulfate G(yl-20),23,24-dinorcholane-2β,3α,6α-triyl trisodium sulfate(yl-21),Halistanol sulfate(yl-22),及苯衍生物类Dibutyl toluene-2,4-dicarbamate(yl-23)。从海绵Diacarnus megaspinorhabdosa中分离得到7个化合物,其中4个甾体类化合物:(22E,24S)-麦角甾-22-烯-3β-醇(yl-25),5α-cholestan-3β-ol(yl-26),Isofucostanol(yl-27),22,23-dehydrocholestanol(yl-28);1个生物碱类化合物:2-N-acetyl-1H-indole-3-propionic acid(yl-24);2个核苷类化合物:2-hydroxy purine(yl-29),2'-deoxy-2-hydroxy purine(yl-30)。其中从海绵Iotrochota sp.得到的14个化合物中除化合物yl-7、yl-11外,其余12个化合物均为首次从该属海绵中分离得到,化合物yl-2和yl-4为C-5位溴代吲哚生物碱,本文首次对其NMR数据进行了报道;从海绵Topsentia sp.中分离得到9个化合物,多为甾体类化合物,部分化合物具有2β,3α,6α-叁硫酸钠甾体母核骨架,其中化合物yl-20、yl-21、yl-23为首次从该属海绵中分离得到;从海绵Diacarnus megaspinorhabdosa中分离得到7个化合物,所有化合物均为首次从该种海绵中分离得到。本文采用MTT法对化合物yl-1~yl-6进行了抗肿瘤活性测试,结果表明,只有化合物yl-3对LM3及Hep G2细胞株显示不同程度的抑制活性,IC50值分别为29.3及46.3μmol/L;其余5个化合物不显示肿瘤细胞生长抑制活性,表明这些化合物对受试的肝肿瘤细胞株生长没有显着抑制活性(IC50>50μmol/L)。采用CCK-8法对化合物yl-18~yl-22进行人肝癌Huh7干细胞增殖活性测试(阳性药物Adriamycin),受试化合物均无明显体外抑制作用。采用MTT法对所有化合物进行MDA-MB-231细胞生长抑制活性测试(阳性药物Adriamycin),结果显示化合物yl-19、yl-24和yl-25有一定程度的抑制作用,IC50值分别为27.3、30.1和9.0μg/ml。
陈佳钰[9]2016年在《TEMPOBF4氧化活化4H-β-咔啉类化合物的碳氢功能键的反应及亲核试剂的扩展》文中指出目的:近年来,碳氢活化领域备受关注。我们通过对一系列的文献研究,发现对于碳氢活化,目前大部分的活化过程都需要有机金属试剂的参与并且反应条件相对苛刻。本文对碳氢活化进行了简单的阐述,并且通过在文章中列举了近年来相关课题组的研究过程来说明不同碳氢键的官能活化,并且依据相关调查提出了本次课题的研究目的,即在前人工作的基础上,建立到一种不需要金属参与的,无污染,高效,副产品少,经济又环保并且原材料常见的碳氢活化的方法,为了进一步的生产应用提供便利方法:本次课题采用TLC监测、质谱、核磁等多种方法展开研究,通过一系列调查以及预实验,筛选了与很多药物结构相似的4H-β-咔啉作为底物进行实验,由此探寻TEMPO氧化偶联体系在无金属参与的情况下直接促进氧化偶联的可能性;并且对反应中温度、试剂当量等方面进行筛选优化。获得最佳反应条件:氧化剂TEMPOBF4(0.20 mmol,1.00 eq),溶剂为DCM(2.00 mL),亲核试剂为苯乙炔BF3·K(0.40mmol,2.00 eq)。在最佳反应条件的前提下,对相关亲核试剂的结构类型进行了扩展,分别选用了不同BF3·K盐作为亲核试剂进行实验。结果:本次课题所研究的无金属的催化氧化反应需要的条件极其温和,且具有操作简单、环保、价廉,高氧化性等特点,通过TEMPO良好的氧化性,建立一种新的氧化偶联体系进行催化氧化并拓展了一系列的亲核试剂,实验表明,所拓展的亲核试剂都能很好地适应该条件,并且获得了具有较高产率的氧化偶联产物。结论:说明TEMPOBF4氧化偶联体系对于不同BF3·K亲核试剂的适用范围比较广,例如其与苯乙炔BF3·K和苯乙烯BF3·K以及杂环BF3·K等亲核试剂的反应:实验操作简单,反应条件温和,符合原子经济性原则,这为天然产物和药物的合成提供了一条新思路。
董肖椿, 缪宇平, 林志刚, 余凡, 闻韧[10]2003年在《Eudistomin类海洋生物碱的研究进展》文中研究指明海洋是一个巨大的天然产物宝库。海洋生物不同于陆地生物 ,它们生活在高盐、高压、缺氧和缺少光照的特殊环境中 ,在其生长和代谢过程中 ,产生并积累了大量具有特殊化学结构和独特生理活性的物质。海洋天然产物是寻找新药的重要资源。从上世纪 6 0年代起 ,世界各国
参考文献：
[1]. 3-甲基-β-咔啉衍生物的合成及其抑菌活性研究[D]. 张前亮. 西北农林科技大学. 2013
[2]. 去氢骆驼蓬碱衍生物生物活性、作用机理及构效关系研究[D]. 夏衍. 华南农业大学. 2016
[3]. 四氢-β-咔啉类CDK4抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 胡春红. 兰州大学. 2018
[4]. β-咔啉-3-甲酰胺类衍生物的合成及与DNA的作用[J]. 林伟, 肖苏龙, 杨铭. 北京大学学报(医学版). 2001
[5]. Frb系列膦酸酯合成酶及咔啉骨架合成酶McbB的结构生物学研究[D]. 李长青. 华中科技大学. 2016
[6]. 抗肿瘤抗生素链黑菌素生物合成机制研究[D]. 徐飞. 上海交通大学. 2013
[7]. 新型叁环骨架羟肟酸的设计合成及其抗肿瘤药理活性研究[D]. 刘力锋. 华东理工大学. 2012
[8]. 叁种西沙海绵Iotrochota sp.、Topsentia sp.、Diacarnus megaspinorhabdosa的化学成分研究[D]. 袁莉. 第二军医大学. 2016
[9]. TEMPOBF4氧化活化4H-β-咔啉类化合物的碳氢功能键的反应及亲核试剂的扩展[D]. 陈佳钰. 山东中医药大学. 2016
[10]. Eudistomin类海洋生物碱的研究进展[J]. 董肖椿, 缪宇平, 林志刚, 余凡, 闻韧. 药学学报. 2003