导读:本文包含了免疫应答机制论文开题报告文献综述及选题提纲参考文献，主要关键词:隐球菌,感染,免疫应答,综述
免疫应答机制论文文献综述
高一,陈军华[1]（2019）在《隐球菌感染的免疫应答机制研究进展》一文中研究指出隐球菌在自然界中分布广泛,尤其在鸽粪中菌体含量很高,其大多由吸入途径进入呼吸道,引起肺内感染,同时具有传播到中枢神经系统的倾向。隐球菌是一种机会致病菌,通常认为免疫抑制与其感染相关,接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗、慢性肝肾肺疾病及特发性CD4+T淋巴细胞减少症的患者显示出(本文来源于《现代医药卫生》期刊2019年18期）
季晓丽,张毓川,陈玮[2]（2019）在《IRF3在抗病毒固有免疫应答中的作用及调控机制》一文中研究指出干扰素调控因子3(IRF3)是促进Ⅰ型干扰素合成的关键转录因子,在抗病毒固有免疫应答中发挥着重要的作用。IRF3可通过TLR3/TLR4-TRIF,RIG-Ⅰ-MAVS和c GAS-STING叁条抗病毒信号通路活化,继而发生二聚化并入核,启动Ⅰ型干扰素和细胞因子的表达。作为机体抗病毒免疫应答的关键性转录因子,IRF3的活化受到一系列复杂而精密的调控,其磷酸化、泛素化、甲基化等修饰都能影响IRF3的活性。此外,IRF3还与适应性免疫应答、肿瘤、炎症性疾病等过程相关。本文就IRF3在抗病毒免疫反应中的作用及其调控机制进行综述。(本文来源于《中国免疫学杂志》期刊2019年18期）
徐骏,耿美玉,黄敏[3]（2019）在《化疗药调控肿瘤免疫应答机制研究进展》一文中研究指出化疗药即细胞毒类药物,主要通过影响肿瘤细胞DNA复制、转录和微管稳定性等对细胞增殖和存活至关重要的生物学事件,杀伤肿瘤细胞,是肿瘤药物治疗的传统手段。近年来,随着肿瘤免疫治疗在临床取得重大突破,化疗药因与免疫治疗潜在的联合用药空间,也迎来了新的发展契机。值得注意的是,化疗药对免疫系统的影响涉及免疫应答多个环节,作用广泛、机制复杂。当前,化疗药与肿瘤免疫联合治疗还较为随机,临床治疗获益尚不明确,亟需基于机制的理论指导。本文结合该领域的最新研究进展,从化疗药对免疫细胞的作用及对肿瘤细胞的免疫原性重塑这两方面,综述了化疗药调控肿瘤免疫应答的机制,特别就细胞死亡相关的免疫原性信号调控进行了详尽介绍。本文有望加深对化疗药肿瘤免疫调控的理解,并为探索化疗药的治疗空间提供理论指导。(本文来源于《药学学报》期刊2019年10期）
罗方云,朱萱[4]（2019）在《肝固有免疫系统对肠源性感染的免疫应答与免疫耐受机制》一文中研究指出肝特殊的解剖结构及生理特征使其成为暴露肠源性抗原的主要器官。由于肝具有独特的固有免疫系统,在正常情况下,肝分布多种致耐受的抗原提呈细胞,对持续性表达或递呈于肝的肠源性抗原物质,诱发针对该抗原的系统性免疫耐受,避免肝受到不必要的免疫损伤。当炎症发生及肝脏固有免疫系统活化时,则通过免疫效应细胞及免疫效应因子对肠源性病原体发挥强烈地免疫应答以控制感染。该过程形成机制的研究对肝功能的理解及肝性疾病的预防与治疗至关重要。本文就肝固有免疫系统对肠源性感染的免疫应答与免疫耐受形成机制作一综述。(本文来源于《中国生物化学与分子生物学报》期刊2019年07期）
任亚娟[5]（2019）在《晚疫病菌RxLR效应子PITG_22926靶定StMAP3Kβ2调控马铃薯免疫应答的机制研究》一文中研究指出马铃薯在生产中遭受各种病害的侵袭,其中由卵菌致病疫霉(Phytophthora infestans)引起的晚疫病是最具毁灭性的病害。为了抵御病原菌的侵袭,植物进化出一套复杂天然的免疫系统来激活自身的防卫反应,包括病原相关分子模式激发的免疫反应(PTI)和效应蛋白激发的免疫反应(ETI)。晚疫病菌分泌效应子进入寄主细胞并通过与靶标互作来抑制植物的免疫反应,促进自身的侵染。前期,英国研究团队通过酵母双杂筛选出70多个晚疫病菌RxLR效应子的潜在靶蛋白。其中效应子Pi22926在马铃薯中筛选到的互作蛋白为丝裂原活化蛋白激酶MAP3Kβ2。本研究利用农杆菌介导的遗传转化、瞬时表达、酵母双杂交、免疫共沉淀、蛋白亚细胞定位及病毒介导的基因沉默技术系统研究了Pi22926靶向StMAP3Kβ2调控马铃薯免疫应答的机制。主要研究结果如下:1.效应子Pi22926基因在晚疫病菌侵染马铃薯早期持续上调表达;在本氏烟上瞬时表达Pi22926或在本氏烟和马铃薯中稳定表达Pi22926能促进晚疫病菌侵染;瞬时表达Pi22926特异抑制抗病基因Cf4与其相应无毒基因Avr4及抗性基因Pto与其无毒基因Avrpto介导的细胞死亡信号转导途径。表明该效应子具有明显的毒性功能。2.酵母点对点杂交及免疫共沉淀证明Pi22926与马铃薯丝裂原活化蛋白激酶StMAP3Kβ2及其激酶结构域StMAP3Kβ2(KD)互作,但不能与其激酶结构域ATP结合位点突变体StMAP3Kβ2(KD)~(Lys430Arg)互作,表明StMAP3Kβ2完整的激酶结构域是互作所必需的,预示Pi22926特异靶向StMAP3Kβ2激酶结构域关键位点来抑制其激酶活性。另外,Pi22926不能与另外一个马铃薯丝裂原活化蛋白激酶StMAP3Kε及其激酶结构域互作,表明Pi22926与StMAP3Kβ2互作具有特异性。3.蛋白亚细胞定位表明GFP-Pi22926定位在细胞核中;StMAP3Kβ2-GFP主要定位在细胞质中,少量在细胞核质中;双分子荧光互补实验表明YN-Pi22926与YC-StMAP3Kβ2互作主要位于核质中,表明Pi22926对StMAP3Kβ2的作用主要发生在细胞核中。4.本氏烟中瞬时超量表达StMAP3Kβ2能够诱发叶片注射点细胞死亡;沉默MAP3Kβ2促进晚疫病菌侵染,然而瞬时超量表达MAP3Kβ2抑制病原菌侵染,提高晚疫病抗性。表明MAP3Kβ2正调控植物免疫应答反应。5.Pi22926能够特异抑制MAP3Kβ2在本氏烟上激发的细胞死亡,但不能抑制StMAP3Kε诱导的细胞死亡,而PexRD2能够特异抑制StMAP3Kε在本氏烟上激发的细胞死亡,但不能抑制MAP3Kβ2诱导的细胞死亡,表明Pi22926特异抑制MAP3Kβ2介导的信号途径。6.本氏烟中沉默MAP3Kβ2或MAP3Kε能够部分抑制Avr4/Cf4及Avrpto/Pto介导的细胞死亡,表明MAP3Kβ2和MAP3Kε共同参与Avr4/Cf4及Avrpto/Pto介导的细胞死亡信号途径;沉默MAP3Kβ2不影响StMAP3Kε诱发的细胞死亡,同时沉默MAP3Kε也不能抑制StMAP3Kβ2诱发的细胞死亡,表明StMAP3Kβ2和StMAP3Kε是共同位于Avr4/Cf4信号传导下游平行起作用的两个激酶;沉默丝裂原蛋白激酶信号通路中MEK2和SIPK后,StMAP3Kβ2介导的细胞死亡明显受到抑制,表明StMAP3Kβ2位于MEK2及SIPK上游。丝裂原蛋白激酶信号通路在调控植物免疫应答中发挥关键作用。本研究和前人研究结果表明,晚疫病菌效应子Pi22926和PexRD2分别特异靶向Avr4/Cf4下游平行起作用的两个激酶来抑制免疫应答。本研究揭示了两个效应子如何通过协同作用来有效抑制Avr4/Cf4(及Avrpto/Pto)介导的丝裂原蛋白激酶信号通路、进而操控寄主抗性免疫应答的一种机制。(本文来源于《华中农业大学》期刊2019-06-01）
刘迎琦[6]（2019）在《DAP12在PRRSV抑制宿主细胞天然免疫应答中的作用机制研究》一文中研究指出猪繁殖与呼吸综合征(porcine reproductive and respiratory syndrome,PRRS),俗称猪蓝耳病,是一种高度接触性传染病。该病具有高发病率、高致死率和持续性感染的特点,是危害世界养猪业头号疫病之一。造成PRRS持续性感染的因素很多,其中一个重要原因是其病原PRRSV(PRRS virus)进化出多种策略拮抗宿主细胞天然免疫应答,包括抑制I型干扰素(type I interferons,type I IFNs)表达和推迟高水平促炎细胞因子诱导产生等。DNAX激活蛋白12(DNAX-activating protein of 12 kDa,DAP12)是免疫细胞中重要接头蛋白。DAP12通常被相关受体募集活化,进而招募并激活下游分子,从而介导不同的免疫学功能。本课题主要围绕“DAP12在PRRSV调节宿主细胞抗病毒天然免疫应答的作用机制”开展研究。研究内容主要分为以下叁方面:第一部分DAP12在PRRSV调节宿主细胞天然免疫应答中的功能本章节研究中,首先在猪肺泡巨噬细胞(PAMs)中敲低DAP12,发现能增强PRRSV诱导I型干扰素和促炎细胞因子转录,干扰素调控因子-3(IFN regulatory factor 3,IRF-3)磷酸化水平也明显提高;在CRL-2843-CD163细胞中过表达DAP12则会抑制上述细胞因子转录活化。进一步探索PRRSV是否利用DAP12-脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk)信号通路抑制宿主细胞抗病毒促炎细胞应答,发现PRRSV感染增强DAP12-Syk通路活化(包括二者磷酸化及相互作用),敲低Syk或抑制Syk活性会增加PRRSV激发促炎细胞因子的产生。接下来,研究了PRRSV感染中,DAP12-Syk通路对炎症通路活化的影响。结果表明,在PAMs中敲低DAP12能增强PRRSV诱导ERK1/2、p38、NF-κB的活化;在CRL-2843-CD163细胞中,过表达DAP12能抑制PRRSV激活的NF-κB通路(MAPKs通路的活化不受影响)。而在敲低Syk的细胞中,DAP12过表达不能发挥抑制功能。上述结果表明,PRRSV能够利用DAP12拮抗IRF-3介导的IFNs应答以及NF-κB介导的促炎细胞应答。这些发现有助于加深对PRRSV致病机制的了解。第二部分NMHC-IIA-DAP12在PRRSV抑制宿主细胞抗病毒炎症应答的作用机制研究非肌肉肌球重链蛋白IIA(non-muscle myosin heavy chain IIA,NMHC-IIA)是非肌肉肌球蛋白IIA(non-muscle myosin IIA,NM-IIA)亚基,参与细胞迁移、形态维持以及信号转导等众多重要生理学过程。此前研究表明NMHC-IIA可以参与PRRSV对细胞入侵。本章节首先通过免疫沉淀(immunoprecipitation,IP)及质谱(mass spectrometry,MS)分析鉴定出NMHC-IIA是PRRSV感染早期DAP12显着结合蛋白。随后通过Co-IP和激光共聚焦显微术确定了PRRSV感染促进NMHC-IIA-DAP12-Syk叁元复合物的形成。根据DAP12免疫接头蛋白的特性,NMHC-IIA可能作为受体通过偶联DAP12发挥免疫调节功能,因此下一步确定NMHC-IIA在PRRSV感染早期的作用及其作用机制。进一步利用pulldown证实,NMHC-IIA和DAP12互作依赖于NMHC-IIA羧基端非螺旋区和DAP12跨膜区50-57位氨基酸的结合。随后发现,NMHC-IIA通过识别PRRSV糖蛋白5(glycoprotein 5,GP5)表面唾液酸修饰活化DAP12-Syk通路,抑制NF-κB/MAPKs通路介导的促炎细胞应答。利用另一种唾液酸修饰RNA病毒-水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus,VSV)证实该病毒可以被NMHC-IIA识别,从而激活DAP12-Syk通路抑制宿主细胞促炎细胞应答的发生。以上结果揭示出唾液酸化修饰RNA病毒利用NMHC-IIA-DAP12-Syk通路拮抗宿主抗病毒免疫反应的新策略。更重要的是,唾液酸类似物同样可以激活该通路抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激下NF-κB介导的炎症应答。NMHC-IIA对炎症应答的负调控可能是免疫细胞中普遍存在的调节机制,是机体维持稳态的重要手段之一,也可能是新的潜在抗炎药物靶点。第叁部分poSn-DAP12在PRRSV抑制宿主细胞I型干扰素应答中的作用机制研究猪唾液酸黏附素(porcine sialoadhesin,poSn)也被称为唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-1(sialic-acid-binding immunoglobulin-like lectin-1,Siglec-1),曾被认为是PRRSV入侵宿主细胞的关键受体之一。最近有报道称poSn基因敲除猪对PRRSV仍易感,提示poSn可能在PRRSV感染中发挥其他作用。本章节研究发现,PRRSV感染晚期通过IFN-信号转导子和转录激活子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)通路诱导poSn上调。poSn随后抑制PRRSV感染中I型干扰素的产生。进一步研究表明,PRRSV感染能增强poSn和DAP12的相互作用,poSn-DAP12通路参与拮抗NF-κB和IRF-3介导的IFNs应答。本研究从一个全新的角度重新解释了poSn在PRRSV感染中的作用。综上所述,PRRSV感染中DAP12作为重要的免疫接头蛋白,偶联不同的受体蛋白,参与对宿主细胞抗病毒天然免疫应答的抑制。其中,在PRRSV感染早期,NMHCIIA通过识别病毒表面唾液酸修饰,募集并活化DAP12-Syk通路,抑制抗病毒炎症反应;在PRRSV感染晚期,poSn通过偶联DAP12参与拮抗抗病毒干扰素应答。此外,NMHC-IIA-DAP12-Syk通路抑制LPS激活的促炎细胞应答;poSn-DAP12通路抑制poly(I:C)诱导的I型干扰素的产生。这些发现扩展了对宿主细胞天然免疫应答负调控机制的理解,为PRRSV及其它唾液酸化RNA病毒的防控提供新的理论依据。(本文来源于《西北农林科技大学》期刊2019-06-01）
王克荣[7]（2019）在《汉坦病毒动态调控自噬流拮抗宿主固有免疫应答的分子机制及干预研究》一文中研究指出汉坦病毒是世界上分布最广、传播途径最多、危害极其严重的出血热病毒,其属于布尼亚病毒目(Bunyavirales)汉坦病毒科(Hantaviridae),为有包膜的单负链RNA病毒,其基因组由S、M、L叁个片段组成,分别编码病毒核衣壳蛋白(NP)、糖蛋白前体(GPC)以及病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)。其中L片段最为保守,汉坦病毒主要由鼠等啮齿类动物传播。可通过多种途径传播,如带病毒鼠的排泄物等,感染人体可引起两种急性出血热性疾病,分别是汉坦病毒肺综合征(HPS)及肾综合征出血热(HFRS)。我国是世界上HFRS发病率最高的国家。自噬是真核细胞中在进化上高度保守的分解代谢途径,自噬与细胞分化与发育、营养剥夺、微生物感染等多种生理病理进程密切相关,在维持细胞内环境稳定及促进病原清除过程中发挥重要作用。I型干扰素(IFN)在机体抗病毒固有免疫应答过程中发挥重要作用,其经由多种病毒识别受体、接头分子、蛋白激酶和转录因子调控信号通路转录激活,可诱导多种抗病毒蛋白产生。有研究报道,病毒感染诱导的自噬在机体抵御病毒入侵中扮演重要角色,其可以通过选择性降解病毒组分影响病毒生活周期,又可以与模式识别受体(PRR)相互作用促进IFN产生,启动机体固有免疫应答。在本研究中,我们证明HTNV动态调节宿主自噬过程,在HTNV感染早期诱导完全自噬,但在感染晚期诱导不完全自噬。先前的研究已经确定HTNV Gn诱导的完全自噬有利于HTNV的复制,而详细的机制尚不清楚。在本研究中,我们研究发现HTNV Gn与Tu翻译延伸因子线粒体(TUFM)相互作用并募集LC3B,诱导线粒体自噬,在HTNV感染早期降解MAVS并阻止IFN的产生。此外,作为病毒粒子不可或缺的组成部分,Gn是如何逃脱自噬的清除。我们研究结果表明,在HTNV感染后期,NP与Gn竞争性结合LC3B,抑制Gn介导的自噬体形成,并与突触体相关蛋白29(SNAP29)相互作用,阻止SNARE蛋白介导的自噬体与溶酶体的融合。因此,NP阻断Gn的降解,促进子代病毒的包装和繁殖。此外,我们还证明,在感染早期抑制自噬过程可以增强宿主IFN应答并抑制体内和体外HTNV复制。(本文来源于《西北大学》期刊2019-06-01）
刘翔[8]（2019）在《去泛素化酶BAP1在抗病毒天然免疫应答中的作用与机制研究》一文中研究指出作为机体抵抗病原微生物入侵的第一道防线,天然免疫系统主要通过一系列模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别结构上较保守的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP)或探测自身异常细胞来源的危险相关分子模式(danger associated molecular pattern,DAMP)以监控病原体感染或感知细胞生存压力。模式识别受体被激活后将进一步活化相应下游信号通路,最终激活NF-κB、AP-1和IRF等转录因子以驱动炎性细胞因子、趋化因子及干扰素的转录活化,杀伤并清除入侵病原体或自身异常的组织细胞,保护机体健康。翻译后修饰(post-translational modification,PTM)是蛋白质功能调控的重要方式,其中泛素化修饰由E1-E2-E3泛素酶系统与去泛素化酶共同调节,在抗原提呈、细胞分化、免疫防御与炎症等诸多免疫过程中扮演重要角色。泛素是由76个氨基酸残基构成的高度保守的小分子多肽,单体分子量为8.6kDa,可通过本身Lys 6、11、27、29、33、48、63七个赖氨酸残基或头尾相连形成线性泛素化修饰。目前研究最为成熟的是介导蛋白酶体途径降解的K48连接泛素化修饰以及与蛋白激酶活化相关的K63连接泛素化修饰。去泛素化酶能够与泛素修饰系统共同调控某一蛋白位点的泛素化水平,由于泛素可以多种方式多聚化偶联,在蛋白质功能调节过程中作用广泛且重要。去泛素化酶分类上属于蛋白水解酶超家族,家族成员众多,绝大多数为半胱氨酸蛋白酶,但功能和机制研究仍然不十分完善,其在天然免疫应答调控中的作用仍有待进一步研究。在本课题中,我们通过去泛素化酶家族小干扰RNA(siRNA)文库去筛选并试图发现在天然免疫细胞抗病毒感染模型中具有显着功能的潜在研究对象。针对筛选体系所采用的VSV、SeV和HSV-1感染模型,我们分别筛选得到了一系列调控抗病毒天然免疫信号的潜在研究对象,其中一些已被报道并与我们所筛选得到的效应一致,这印证了我们筛选体系的可行性。对于大部分在天然免疫调控研究领域尚未被报道的去泛素化酶基因,我们优先选择在不同种类病毒感染模型中具有一致且最显着差异表型的BRCA1相关蛋白1(BRCA1-associated protein 1,BAP1)作为研究对象,以期发现具有普适性的天然免疫抗病毒调控机制。已有研究表明BAP1参与了细胞周期、分化、转录和DNA损伤修复等许多重要生命过程,而BAP1的突变会提高黑色素瘤、间皮瘤、肾细胞癌等多种恶性肿瘤的发病几率,但BAP1在天然免疫应答调控的作用尚不清楚,值得进一步研究。通过体外功能实验,我们发现BAP1能够显着上调病毒感染与外源性核酸模拟物诱导的I型干扰素的表达和分泌,增强细胞抗病毒感染能力并显着抑制病毒胞内复制增殖。由于BAP1基因缺陷小鼠胚胎致死,即使髓系特异性敲除也会引发髓系细胞白血病,因而我们尝试利用慢病毒感染野生型小鼠肺脏的方法构建了BAP1肺脏特异性过表达及敲低小鼠模型。通过体内肺脏流感病毒感染模型,我们发现BAP1能够诱导I型干扰素与炎症因子的分泌并增强干扰素刺激基因的表达,从而抑制流感病毒在肺脏的复制增殖。此外,BAP1可以缓解流感病毒感染导致的肺组织炎性细胞浸润及小鼠体重减轻,能够延长致死剂量感染小鼠的生存期并提高其生存率。在机制研究中,通过干扰原代巨噬细胞中BAP1的表达,我们发现,BAP1的表达下调会显着抑制病毒感染诱导的IRF3的磷酸化而对其他信号通路分子无明显影响。通过荧光素酶报告基因实验我们发现,BAP1能有效增强IRF3及其上游信号通路分子诱导的IFNβ基因表达的活化。通过构建BAP1截短体结合报告基因实验,BAP1对IFNβ基因表达的活化效应依赖于其泛素化酶活性及核定位。进一步实验发现,BAP1能够促进病毒刺激下IRF3二聚化及核转位。利用外源性免疫共沉淀筛选信号通路分子,BAP1能够与IRF3显着相互作用,我们进一步在原代巨噬细胞中验证了内源性BAP1与IRF3的结合。利用BAP1截短体进行免疫共沉淀实验,结果表明BAP1与IRF3的相互作用主要依赖于BAP1 UCH-H区域。接下来的实验证明,BAP1的表达降低会促进IRF3蛋白酶体途径降解,并进一步验证BAP1能够下调IRF3 K48泛素化修饰水平而对其他类型泛素化修饰无明显影响。为了进一步明确BAP1的作用机制,我们利用分离胞浆胞核组分后免疫共沉淀的方式发现二者均见BAP1与IRF3的相互作用,但胞核中结合随病毒感染增强。值得注意的是,我们发现病毒感染诱导的IRF3 K48泛素化修饰主要发生在胞核组分中,并且BAP1主要抑制胞核中IRF3的降解。进一步实验发现,能与IRF3相互作用且具有去泛素化酶活性的BAP1 UCH-H截短体由于缺乏入核能力并不能有效抑制核内IRF3的K48泛素化修饰及降解。查询已有文献报道,未见IRF3 K48泛素化修饰明确位点,因此挑选人鼠间保守的14个潜在泛素化赖氨酸位点构建Lys-Arg点突变体。实验结果表明Lys77和Lys87是IRF3 K48泛素化修饰的关键位点,突变后显着抑制IRF3降解,构建双位点突变体后实验发现,IRF3 K77/87R双位点突变较K77R K87R单位点突变进一步抑制IRF3降解并增强IFNβ报告基因的活化,但对病毒感染诱导的IRF3核转位无明显差异。利用野生型及单、双位点IRF3突变体进行免疫共沉淀实验发现,过表达BAP1可以下调WT IRF3及IRF3 K87R点突变体K48泛素化修饰水平而对IRF3 K77R及K77/87R突变体K48泛素化修饰水平无明显影响,这一结果提示BAP1特异性作用于Lys77位点去泛素化修饰。为了进一步明确负责IRF3 Lys77位点K48泛素化修饰的E3泛素连接酶,我们筛选已被报道IRF3 K48连接泛素化修饰E3,发现UBE3C能够显着增强Lys77位点的泛素化水平,TRIM26能够增强Lys87位点的泛素化水平。在病毒感染早期BAP1明显升高而在后期逐渐恢复正常水平,而UBE3C表达水平晚于BAP1也有所升高并最终恢复到正常水平。我们的研究提示,在病毒急性感染期,BAP1表达升高并抑制核内IRF3 K48连接泛素化修饰介导的降解以放大抗病毒免疫效应;在感染后期,UBE3C表达逐渐增高并逆转BAP1的促炎效应,使IRF3活化恢复到正常水平以免过度应答损伤机体。综上所述,本研究发现了抑癌基因BAP1正向调控抗病毒天然免疫应答的新功能,鉴定出抗病毒天然免疫信号通路中关键转录因子IRF3上能够被K48泛素化修饰的位点Lys77和Lys87,同时揭示了E3泛素连接酶UBE3C能够与BAP1拮抗调节IRF3的新机制,进一步完善了IRF3表达水平与功能的调控网络,同时也为进一步理解BAP1的抑癌机制提供了新思路,为干预癌症与病毒感染提供了潜在作用靶点。(本文来源于《中国人民解放军海军军医大学》期刊2019-05-25）
周顺[9]（2019）在《巨噬细胞免疫应答调控在急性肝损伤中的作用及机制研究》一文中研究指出急性肝损伤是临床常见的急性肝脏疾病之一,其发病原因主要包括药物过量、毒性物质暴露、肝炎病毒感染以及手术所致的缺血再灌注损伤。严重的急性肝损伤可导致急性肝衰竭危及患者生命。虽然急性肝损伤的发病机制尚未阐明,但免疫炎性反应的激活在其中发挥了极其重要的作用。巨噬细胞作为肝脏内数量最多的先天免疫细胞是维持肝脏免疫平衡的重要因素。不同类型的损伤因素可激活巨噬细胞启动肝内免疫炎性反应,从而进一步加重肝脏损伤。因此如何调控巨噬细胞的促炎性反应是目前急性肝损伤研究的热点和难点。本课题旨在通过基因敲除和药物干扰两个手段分析和探究巨噬细胞功能的调控在两种不同类型的急性肝损伤中的作用及其机制。本课题的研究将为调控巨噬细胞的免疫炎性反应在治疗急性肝损伤中的应用提供新的思路和理论基础。课题分为以下两个部分:第一部分TGR5/Cat E信号通路调控巨噬细胞的迁移和极化在肝脏缺血再灌注损伤中的作用和机制研究研究背景:肝内的免疫炎性反应是肝脏缺血再灌注(ischemia/reperfusion,IR)损伤的主要原因之一,巨噬细胞介导的促炎性反应是其中重要的因素。许多研究表明G蛋白偶联胆汁酸受体(bile acid-responsive G-protein-coupled receptor,TGR5)在先天免疫调控中发挥重要的作用。我们课题组前期研究证实,TGR5能够抑制IR后的肝内炎性反应从而保护肝脏IR损伤,但是其具体的机制仍不清楚。研究目的:研究TGR5调控巨噬细胞的促炎性反应在肝脏IR损伤中的作用和机制。方法:我们采用野生型小鼠(wild type,WT)和TGR5基因敲除(TGR5~(-/-))小鼠构建骨髓移植嵌合体如下:WT→WT(髓系细胞和非髓系细胞均表达TGR5)、WT→TGR5~(-/-)(仅在髓系细胞表达TGR5)、TGR5~(-/-)→WT(仅在非髓系细胞表达TGR5),并建立小鼠肝脏IR损伤模型,研究TGR5在骨髓来源巨噬细胞(bone marrow derived macrophages,BMDMs)中的激活对肝脏IR损伤的作用及其机制。利用基因芯片技术,分析了脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)激活后TGR5~(-/-)BMDMs和WT BMDMs之间的差异表达基因谱。将连续10位准备进行肝部分切除术需第一肝门阻断的患者随机分为口服熊去氧胆酸组(5人)和口服安慰剂组(5人),采取患者术前1h和术后24h的外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)进行流式细胞术分析。结果:TGR5~(-/-)→WT嵌合体小鼠的肝脏IR损伤以及肝内的免疫炎性反应与WT→WT、WT→TGR5~(-/-)嵌合体小鼠相比明显加重。LPS体外活化TGR5~(-/-)BMDMs和WT BMDMs后,TGR5~(-/-)BMDMs迁移能力更强,并且更容易向促炎性巨噬细胞(M1)极化。TGR5激活剂INT-777在体内、体外均能明显增强TGR5的抑炎性效果。基因芯片检测LPS活化后的TGR5~(-/-)BMDMs和WT BMDMs的差异表达基因谱,结果显示TGR5~(-/-)BMDMs相比于WT BMDMs分泌细胞因子的能力和趋化性明显增强。组织蛋白酶E(cathepsin E,Cat E)是TGR5~(-/-)BMDMs中上调表达最明显的基因。利用siRNA干扰技术敲低TGR5~(-/-)BMDMs中Cat E的表达能够明显抑制TGR5~(-/-)BMDMs的迁移能力和M1极化。并且,体内巨噬细胞靶向性敲低Cat E同样能够减轻TGR5~(-/-)→WT嵌合体小鼠的肝脏IR损伤以及肝内的免疫炎性反应。肝门阻断患者PBMCs的流式细胞术结果显示,肝脏的IR明显激活了人外周巨噬细胞的TGR5表达,并且与巨噬细胞的抑炎性极化(M2)趋势相符。口服熊去氧胆酸促进了术前、术后人外周巨噬细胞TGR5的激活与M2极化。结论:TGR5能够抑制巨噬细胞的迁移能力和M1极化从而减轻IR后肝内的免疫炎性反应,在肝脏IR损伤中发挥保护作用。TGR5限制巨噬细胞促炎性反应的作用是通过抑制Cat E实现的。靶向TGR5/Cat E信号通路可能为治疗肝脏IR损伤提供新的治疗思路。第二部分精胺调控肝脏巨噬细胞的免疫应答在急性肝损伤中的作用及机制研究研究背景:肝脏内巨噬细胞(Kupffer cells,KCs)在毒性物质所致的急性肝损伤中发挥重要的作用。最新研究发现自噬在不同炎性环境下具有调控巨噬细胞M1/M2极化的功能。精胺是多胺的一种,具有抗氧化、抗衰老的作用。越来越多的研究表明精胺能够促进自噬在一些组织和细胞损伤中起到保护作用,但是其在急性肝损伤中的作用和机制尚不清楚。研究目的:探索精胺调控肝脏巨噬细胞介导的免疫炎性反应在硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)导致的急性肝损伤中的作用和机制。方法:采用腹腔注射TAA的方法建立小鼠急性肝损伤的模型。肝组织HE染色和免疫组化分别观察精胺预处理对TAA诱导的急性肝损伤以及对肝内炎性反应的影响。分离TAA处理后的肝脏KCs体外培养,在体外观察精胺对TAA诱导的KCs炎性反应的调控作用及其对KCs自噬的影响。体内、体外利用巨噬细胞靶向si RNA干扰技术探索精胺调控KCs自噬在TAA诱导的急性肝损伤中的作用。结果:精胺预处理能明显减轻TAA诱导的急性肝损伤,并且能明显抑制肝内炎性反应。分离TAA处理后小鼠肝脏KCs进行体外实验,发现TAA可诱导KCs向M1型极化,增强KCs的促炎性反应。精胺能抑制TAA刺激后的KCs向M1型极化而促进其向M2型极化,表现为M1型基因(IL-1β、i NOS)表达下调和M2型基因(Arg-1、Mrc-1)表达上调,以及KCs分泌的促炎性细胞因子(TNF-α、IL-6)减少而抑炎性细胞因子(IL-10)增多。精胺能够通过激活ATG5促进TAA刺激后KCs的自噬,表现为LC3B-II的蛋白水平增高,p62的蛋白水平降低,氯喹(chloroquine,CQ)能够显着阻断精胺诱导的KCs自噬流。体内、体外采用ATG5-si RNA干扰ATG5在KCs中的表达均能明显抑制精胺的抑炎性效果和对TAA诱导的急性肝损伤的保护作用。结论:在TAA诱导的急性肝损伤中,精胺可通过激活ATG5引发KCs的自噬从而抑制其向M1型极化而促进其向M2型极化,起到抑制肝内的炎性反应、减轻肝损伤的作用。(本文来源于《南京医科大学》期刊2019-05-01）
乔子刚[10]（2019）在《USP5靶向IRF3负向调控抗病毒天然免疫应答及其机制研究》一文中研究指出天然免疫是宿主抵抗病毒入侵的第一道防线,病毒核酸可以被模式识别受体(pattern recognition receptors,PRRs)识别,活化转录因子IRF3,IRF3被激活后发生磷酸化和二聚化后入核,进而形成有活性的转录复合体,启动Ⅰ型干扰素(Type Ⅰ Interferon,IFN-I)的基因转录,继而诱导大量IFN-I依赖的抗病毒蛋白,从而起到抗病毒作用。但同时IFN-I的过量产生会导致许多自身免疫性疾病及自身炎症性疾病的发生,所以IFN-I的表达及下游信号的活化必须受到精确调控。过去十年来的研究已充分证明翻译后修饰,尤其是泛素化修饰,在激活和调节IFN-I信号转导中起关键作用。而去泛素化酶(deubiquitinases,DUB)是与泛素化相关的一类蛋白酶,它能够逆转底物蛋白质的泛素化修饰,从而调节细胞功能。在抗病毒天然免疫中相较于E3泛素连接酶介导的泛素化修饰,去泛素化酶的相关研究仍然较少,很多参与调控抗病毒免疫的DUB分子还未被发现。在本课题中我们试图找到一些能够参与调控抗病毒天然免疫的DUB分子,为感染性疾病的诊治提供新的靶点。通过比对GEO数据库中VSV病毒感染A549细胞,以及ZIKA病毒感染人树突状细胞后DUB分子表达水平的测序结果,我们得到了许多与抗病毒天然免疫相关的DUB分子。经过实时荧光定量PCR和Western blot进一步确定了一个去泛素化酶USP5在VSV,SeV和WSN病毒感染后表达显着下调。后续经过USP5的高表达、敲低及敲除实验,利用实时荧光定量PCR、流式细胞分析和荧光显微镜证明USP5能够通过抑制IFN-I的产生,从而显着促进VSV、SeV和WSN病毒的复制。为了探究USP5发挥抗病毒作用的分子机制,我们首先利用实时荧光定量PCR证明IFN-β以及病毒模拟物polyI:C和polydA:dT能够抑制USP5的表达,接着在VSV病毒感染以及polyI:C刺激的Ifnar1-/-和Ifnb-/-小鼠中,证明IFN-I参与调控USP5表达。同时我们通过IFN-β启动子、ISRE启动子的荧光素酶报告基因实验确定了 USP5能够靶向IRF3,抑制IFN-β的产生。邻近连接实验和免疫共沉淀实验证实USP5能与IRF3发生相互作用,特异性去除IRF3上K48连接的多聚泛素化修饰。然后利用免疫荧光技术我们又发现USP5能够抑制IRF3的核转运。最终我们证明了 IFN-I能够调控USP5的表达,同时USP5能通过特异去除IRF3上K48连接的多聚泛素化修饰以及影响IRF3的核转运过程,来抑制IFN-I的合成,促进RNA病毒的感染。综上所述,我们的研究证明IFN-I参与调节USP5的表达,同时USP5能够精确调控IFN-I,参与抗病毒免疫应答。本研究为深入了解DUB在抗病毒天然免疫中的作用奠定了理论基础,为自身免疫性疾病和自身炎症性疾病的治疗提供了潜在的靶点,同时也为感染性疾病的防治提供了新思路。(本文来源于《扬州大学》期刊2019-05-01）
免疫应答机制论文开题报告
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
干扰素调控因子3(IRF3)是促进Ⅰ型干扰素合成的关键转录因子,在抗病毒固有免疫应答中发挥着重要的作用。IRF3可通过TLR3/TLR4-TRIF,RIG-Ⅰ-MAVS和c GAS-STING叁条抗病毒信号通路活化,继而发生二聚化并入核,启动Ⅰ型干扰素和细胞因子的表达。作为机体抗病毒免疫应答的关键性转录因子,IRF3的活化受到一系列复杂而精密的调控,其磷酸化、泛素化、甲基化等修饰都能影响IRF3的活性。此外,IRF3还与适应性免疫应答、肿瘤、炎症性疾病等过程相关。本文就IRF3在抗病毒免疫反应中的作用及其调控机制进行综述。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
免疫应答机制论文参考文献
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[10].乔子刚.USP5靶向IRF3负向调控抗病毒天然免疫应答及其机制研究[D].扬州大学.2019