黄东宁覃莉黄海欣（通讯作者）（审校）
（广西医科大学第四附属医院肿瘤科广西柳州545005）
【摘要】脑部是肺癌患者最常见的转移部位之一。肺癌脑转移患者的预后极差，中位生存时间小于1年。目前的治疗策略包括姑息放疗及全身治疗（包括全身化疗及分子靶向治疗)。目前肺癌脑转移瘤的治疗仍存在争议。最近，分子靶向药物如表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)厄罗替尼、吉非替尼和阿法替尼在脑转移患者中显示出较好的效果.本文重点讨论肺癌脑转移治疗策略的证据。
【关键词】肺癌，脑转移，表皮生长因子
【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）36-0093-02
1.肺癌脑转移的概况
脑转移瘤是最常见的成人颅内肿瘤，大部分的脑转移瘤来源于肺癌(40–50%)[1]。脑转移瘤患者的中位生存期为3-6个月[2]。
肺癌患者出现脑转移较早，通常在确诊为肺癌后2年内出现脑转移。25%—40%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者在其疾病过程中出现脑转移[3]。
2.化疗和放疗
Kim等人回顾性分析了化疗、全脑放疗及立体定向外科手术在无症状脑转移瘤的非小细胞肺癌中的疗效，三组患者的OS无明显的差异[4]。局部治疗联合全身化疗可能可以延长非小细胞肺癌脑转移患者的生存期[6]。目前评价不同治疗模式在进展期或晚期NSCLC脑转移患者中的疗效的III期临床研究较少。Edelman等人的研究数据表明患者是否有脑转移在对比不同的全身化疗方案的临床试验中均显示出相同的治疗结果[6]。Neuhaus等人进行了一个肺癌脑转移的前瞻性多中心的III期临床试验,对比单纯全脑放疗和全脑放疗联合拓扑替康化疗,同步放化疗组未显示出显著优势[7]。已经有各种化疗药物被应用于临床试验，替莫唑胺用于非小细胞肺癌脑转移有一定疗效[8]。Bearz等对39例患者进行研究，初步的数据显示培美曲塞对中枢神经系统转移瘤有一定的效果[9]。在另外一个研究中，培美曲塞联合顺铂用于不适合放射外科治疗的非小细胞肺癌脑转移患者[10]，中位生存时间7.4个月，PFS4个月，这个方案显示出良好的效果，有可能取代全脑放疗成为一线治疗方案。
3.EGFRTKIs
有资料显示某些类型的脑转移瘤如脑膜转移瘤对EGFRTKIs的疗效较好。最近，Park等人进行了一个肺癌脑转移患者的II期临床研究，对EGFR突变的患者使用吉非替尼和厄罗替尼治疗，83%PR，11%SD,疾病控制率93%。中位无进展生存及总生存时间分布为6.6个月，15.9个月。另外一个针对23例亚洲、不吸烟的非小细胞肺癌脑转移患者的研究显示：一线使用吉非替尼或厄罗替尼的总反应率达70%。
4.EGFRTKIs联合放疗
全脑放疗是非小细胞肺癌脑转移的标准治疗手段，可以迅速缓解脑转移瘤引起的神经系统症状、改善患者的体能状况。Shenglin等对21个非小细胞肺癌脑转移的患者采用吉非替尼同步全脑放疗，ORR达81%，PFS及OS分别为10.0个月及13.0个月。Yin-Duo等人进行了一个回顾性分析，吉非替尼联合全脑放疗组的客观反应率及疾病控制率均显著高于吉非替尼组,联合治疗组的PFS及OS均约为吉非替尼组的两倍。可见，EGFRTKIs联合放疗的疗效较单一TKIs治疗效果好。关于EGFRTKIs联合放疗与单纯放疗的疗效对比结论尚不明确。肿瘤放疗协作组(RTOG)的0320试验的目的是想证实针对有1-3个脑转移瘤的非小细胞肺癌患者采用全脑放疗和立体定向外科治疗联合替莫唑胺化疗或厄洛替尼治疗能改善OS。在另外一个研究中，在放疗的基础上增加厄洛替尼治疗取得了较好的效果而且EGFR突变状态被证实与疗效无明显关系。
5.血管生成抑制剂
由于血管生成抑制剂有引发颅内出血的风险，使用该药治疗脑转移瘤的安全性及有效性的研究正在进行中。有文献显示，使用抗-VEGF治疗非小细胞肺癌脑转移未增加颅内出血的风险，作者认为使用贝伐单抗治疗原发性或继发性脑肿瘤未增加颅内出血的风险。目前只有两个使用贝伐单抗治疗非小细胞肺癌脑转移的前瞻性研究：PASSPORT(II期临床研究)和ATLAS(III期临床研究)。在PASSPORT研究中，患者一线使用贝伐单抗（每3周使用1次）联合铂类为基础的双药方案或厄洛替尼，二线治疗中采用贝伐单抗联合单药化疗或厄洛替尼，治疗至疾病进展或死亡。采用贝伐单抗治疗的106个脑转移的患者均未出现2级以上的颅内出血。在ATLAS研究中,患者为既往未经治疗的鳞癌或者一线曾使用过贝伐单抗联合不同的化疗方案治疗的周围型鳞状细胞癌，后续给予贝伐单抗单药或联合厄洛替尼维持治疗直至疾病进展，整个研究过程中未出现脑出血的并发症。
6.总结与展望
肺癌脑转移患者的生活质量较差、生存期短，此类患者通常需要采取有效的措施（放疗、手术或者化疗）减轻症状、延长生存。TKIs（吉非替尼和厄洛替尼）可作为肺癌脑转移患者尤其是EGFR突变型患者的一种治疗选择，目前相关的研究仍较少。既往肺癌脑转移的治疗模式主要是采用WBRT和立体定向放疗减轻脑转移症状，但是同时采用手术、放疗、立体定向放射外科治疗和化疗显示出能改善神经系统症状、延长脑转移瘤复发时间及总生存时间。目前的研究证据表明全身化疗对颅内及颅外的病变均有效，全身化疗在脑转移瘤及原发灶和颅外病变的反应率相似。仍有一些问题需要在今后的研究中进一步探讨：化疗药物的最优组合；TKIs对特定EGFR基因型肺癌脑转移患者的疗效；血管生成抑制剂的应用。
参考文献
[1]Schouten,L.,Rutten,J.,Huveneers,H.AndTwijnstra,A.(2002)Incidenceofbrainmetastasesinacohortofpatientswithcarcinomaofthebreast,colon,kidney,andlungandmelanoma.Cancer94:2698–2705.
[2]Patchell,R.,Tibbs,P.,Walsh,J.,Dempsey,R.,Maruyama,Y.,Kryscio,R.etal.(1990)Arandomizedtrialofsurgeryinthetreatmentofsinglemetastasestothebrain.NEnglJMed322:494–500.
[3]S?rense,J.,Hansen,H.,Hansen,M.AndDombernowsky,P.(1988)Brainmetastasesinadenocarcinomaofthelung:frequency,riskgroups,andprognosis.JClinOncol6:1474–1480.
[4]Kim,K.,Lee,J.,Lee,J.,Nam,D.,Kong,D.,Ahn,Y.etal.(2010)Canupfrontsystemicchemotherapyreplacestereotacticradiosurgeryorwholebrainradiotherapyinthetreatmentofnon-smallcelllungcancerpatientswithasymptomaticbrainmetastases.LungCancer68:258–263.
[5]Kim,D.,Lee,K.,Yun,T.,Kim,D.,Kim,T.,Heo,D.etal.(2005)Efficacyofplatinumchemotherapyaftercranialirradiationinpatientswithbrainmetastasisfromnon-smallcelllungcancer.OncolRep14:207–211.
[6]Edelman,M.,Belani,C.,Socinski,M.,Ansari,R.,Obasaju,C.,Chen,R.etal.(2010)Outcomesassociatedwithbrainmetastasesinathree-armphaseIIItrialofgemcitabine-containingregimensversuspaclitaxelpluscarboplatinforadvancednon-smallcelllungcancer.JThoracOncol5:110–116.
[7]Neuhaus,T.,Ko,Y.,Muller,R.,Grabenbauer,G.,Hedde,J.,Schueller,H.etal.(2009)AphaseIIItrialoftopotecanandwholebrainradiationtherapyforpatientswithCNS-metastasesduetolungcancer.BrJCancer100:291–297.
[8]Abrey,L.,Olson,J.,Raizer,J.,Mack,M.,Rodavitch,A.,Boutros,D.etal.(2001)AphaseIItrialoftemozolomideforpatientswithrecurrentorprogressivebrainmetastases.JNeurooncol53:259–265.
[9]Bearz,A.,Garassino,I.,Tiseo,M.,Caffo,O.,SotoParra,H.,Boccalone,M.etal.(2010)Activityofpemetrexedonbrainmetastasesfromnon-smallcelllungcancer.LungCancer68:264–268.
[10]Barlesi,F.,Gervais,R.,Lena,H.,Hureaux,J.,Berard,H.,Paillotin,D.etal.(2011)Pemetrexedandcisplatinasfirst-linechemotherapyforadvancednon-small-celllungcancer(NSCLC)withasymptomaticinoperablebrainmetastases:amulticenterphaseIItrial(GFPC07-01).AnnOncol22:2466–2470.