何严萍[1]2004年在《非核苷类HIV逆转录酶抑制剂6-萘甲基取代HEPT及DABO类似物的分子设计、合成及生物活性研究》文中研究表明在抗 HIV 感染治疗药物中,非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效、低毒、高选择性等特点而倍受关注。随着分子模型、计算机辅助药物设计、X-晶体衍射等技术的进步,NNRTIs 得到了迅速发展,至今已报道了 30 多类NNRTIs,1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)和二氢烷氧苄基嘧啶酮(DABO)衍生物为其中较为典型的两类。 本课题组在 NNRTIs 的研发工作中,基于 Hopkin 的理论假设和 3D-QSAR研究,成功设计并合成了一系列 6-萘甲基取代 HEPT 类衍生物,其中一些化合物显示出较好的抗 HIV-1 活性,使该系列衍生物的开发成为一个颇具特色的方向,具有深入研究的价值。本文基于分子对接(Molecular docking)后的活性构象,采用比较分子相似因子分析(CoMSIA)对该系列化合物进行定量构效关系研究,结果表明 HEPT 的 N1-取代基处于一个体积较大的疏水腔穴,其间显示静电、立体、疏水等丰富的构效关系信息,留有较大的改造余地。故本论文以 CoMSIA模型为指导,对该类衍生物的 N1-位进行结构修饰:1)在 N1-侧链 β 位引入羰基,其一,增加电子云密度以适应 CoMSIA 模型中该位置电负性有利区域的要求,其二,羰基是为较强氢键受体,可加强与附近氨基酸残基 Tyr318 侧链酚羟基间的氢键作用。2)在 N1-侧链末端引入各取代芳环,以充分填充该结合口袋,通过配体与酶之间的空间及电性互补作用实现配体对酶的特异性抑制作用。3)由于一些 N1-位为疏水链状结构的 HEPT 类似物也具有较好的生物活性(如MKC-442),所以我们也尝试在 N1-侧链末端引入烷氧基,增强化合物的亲脂性。基于以上分析,综合考虑构型 Kieev 等提出的 1,6-“cis-”式构型的影响因素,结合 C5- 位取代基的变化设计了一系列 1-(取代苯基或烷氧基-羰基甲基)-5-烷基(或烷氧基)-6-(萘甲基)尿嘧啶衍生物以期找到高效低毒的 HIV-1 RT 抑制剂。 DABOs 因其在结构上与 HEPTs 的相似性,在构效关系也显示了许多共同之处,大量的分子模拟和基于分子对接的复合物模型研究表明在 HIV-1RT 的 NNBP内,S-DABO 的 C2-侧链与 HEPTs 的 N1-侧链占据了相同的结合区域,所以我们把 HEPT 构效关系的推导引入 DABO 类 HIV-1 RT 抑制剂的设计中,对其 C2-侧链进行修饰,并采用 Autodock 程序将目标分子与 MKC-442/HIV-1 RT 复合物中 HIV-1 RT 活性腔进行对接,考察目标分子设计上的合理性,从而构建了一系列 2-(取代苯基或烷氧基-羰基甲基硫基)-5-烷基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶衍生物。 目标化合物合成采用 Pedersen 路线,将氯甲基萘与氰化钠反应制备萘乙氰,<WP=8>复旦大学理学博士论文 摘 要然后与各种取代α-溴代烷基酸乙酯反应生成各种β-酮酯,进而在醇钠催化下与硫脲缩合得到 2-硫代-5-烷基-6-萘甲基尿嘧啶,最后经氯乙酸脱硫得到 5-烷基-6-萘甲基尿嘧啶。2-硫代-5-烷基-6-萘甲基尿嘧啶和 5-烷基-6-萘甲基尿嘧啶在 DMF中,K2CO3 催化下分别与各卤代酮或卤代酯发生烷基化反应即可得到 HEPT 和S-DABO 系列目标产物。5-烷氧基取代的 HEPT 衍生物的合成是在 6-萘甲基尿嘧啶的 5-位引入卤原子,进而与醇钠反应完成。本文成功探索了在 C5-位引入溴的高区域选择性方法,为今后 C5-的结构改造提供了一条有效可行的途径。 本文共合成关键中间体和目标化合物 100 余个,其中 84 个新化合物未见文献报道,所有化合物经 H NMR 确证,新化合物进一步经 MS, 1 13 C NMR 和 IR确证,并对典型目标物进行了 X-单晶结构解析。 对化合物进行了抗 HIV 细胞活性和毒性测定试验,主要包括对 HIV 感染MT-4 细胞的抑制活性,测定化合物使 50 % 细胞免于 HIV 诱导细胞病变所需半数有效浓度(IC50),并测定其使 50 % 未感染细胞发生细胞病变浓度(CC50),计算选择性指数 SI = CC50/ EC50。研究结果表明:13 个 HEPT 类衍生物显示出一定程度的抗 HIV-1 生物活性,其中活性最好的化合物 HYP19 和 HYP29 比 HEPT 分别提高了 7-10 倍,但同时毒性也有所增加。大部分 S-DABO 系列目标分子对HIV-1 (IIIB) 病毒显示出明显的抑制作用,其中 HYP78、HYP76、HYP73、HYP80和 HYP72 等化合物对 HIV-1 的 IC50值均在纳摩尔范围内(0.03-0.07μM),且具有较小的细胞毒性(CC50 >200μM)和较高选择性指数(SI> 3000-6600)。尤为有趣的是其中一些化合物在抑制 HIV-1 的同时也能对 HIV-2 SOD 病毒株产生抑制作用,且对 HIV-1 (IIIB)变异株病毒 SO561945 显示出一定的抑制活性。这些化合物除了 RT 酶还作用其它靶点,或者至少它与 RT 酶的作用方式不同于经典的 NNRTIs,为阐明其作用机理进一步的实验正在进行之中,这对抗 HIV 病毒药物的开发研究有着重大的理论和实际意义。 本论文最后在基于分子对接后的 CoMSIA 模型中,从立体场、静电场和疏水场等方面分析了 HEPT 类抑制剂活性降低的原因,进一步探讨了 HEPT 类NNRTIs N1-位的构效关系;建立较好预测能力的 CoMSIA 和 CoMFA 模型结合2D-QSAR(Hansch)方法,研究了 S-DABO 类衍生物生物活性与其各种量化参数之间的定量关系,
孟歌[2]2002年在《非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘甲基取代HEPT类似物的分子设计、合成及生物活性研究》文中研究指明艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)所致。以HIV-1逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)为靶点设计高选择性的逆转录酶抑制剂作为抗艾滋病毒药物，是目前国内外药物研究开发的热点。HEPT类似物作为非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)以其较小的毒副作用和较强的抗耐药性颇受研究者青睐。前人对HEPT及其类似物构效关系研究表明：HEPT类化合物是以其6-位芳环干扰HIV-1 RT Tyr181的构象而起作用，干扰越强，活性越强；连接HEPT胸腺嘧啶与苯环的硫原子并非必需基团，可被其它基团如亚甲基取代，如进入叁期临床的HEPT类似物MKC-442；HEPT 5-位取代基可以干扰HIV-1 RT Tyr181构象，被大体积基团如异丙基取代时，可明显改变Tyr181构象，加强6-位芳环干扰作用；HEPT与HIV-1 RT的作用区域主要为疏水性亲脂环境，对其骨架进行亲脂性改造将会有助于二者的结合，如将HEPT N-1位末端羟基改为亲脂性基团，将有利于化合物与酶结合而提高活性。我们通过对HEPT类似物的3D-QSAR(CoMFA)研究发现在6-位芳环上引入大体积基团可提高抗病毒活性，同时在N-1位引入适当长度的侧链对保持化合物活性至关重要。本论文基于构效关系和Dock研究分析结果，选择HIV-1 RT为靶点，以MKC-442 为先导化合物；考虑到其非底物结合部位(NNBP)的疏水性氨基酸残基环境和其口袋上部尚有未被利用的空间；设想以萘甲基取代6-位苯硫基，增强其与酶之间π-π相互作用，充分干扰Tyr181构象，以提高活性；在N-1 位引入各种亲脂性烷氧基侧链，增强化合物的亲脂性；同时在C-5 位引入各种烷基起协同作用；设计合成了31个(，(两大系列1-烷氧基-5-烷基-6-萘甲基-尿嘧啶目标化合物，其中包括16个(系列和12个(系列化合物，3个双烷氧基化物；考察萘环的取代位置对抗病毒活性的影响。我们还设想，若进一步将萘的B环部分催化氢化，既保留化合物双芳环结构，又引入具有一定构象可变性的环己烷半椅式构象，以适应HIV-1 RT NNBP接纳HEPT时的构象柔性变化，设计合成四氢化萘系列化合物，以期得到抗耐药性的NNRTIs。本文成功探索了多条不同路线分别用于合成各系列化合物。对于1-烷氧甲基-5-烷基-6-萘甲基尿嘧啶系列，可将萘氯甲基化后与氰化钠反应制备萘乙氰，与各种取代(-溴代烷基酸乙酯反应得各种(-酮酯，与硫脲在醇钠催化下缩合得重要<WP=10>中间体，硅烷化保护后，与氯甲基烷基醚或二氧戊烷缩合而得目标物。对于1-羟乙氧甲基6-[1-(5,6,7,8-四氢萘)]甲基胸腺嘧啶系列，则可将胸腺嘧啶为原料硅烷化后，与二氧戊烷缩合后得1-[(2-羟乙氧)甲基]胸腺嘧啶，经TBDMSCl羟基保护后，与各种取代1-萘甲醛在LDA催化下进行亲核加成，得1-[(2-叔丁基二甲硅氧乙氧)甲基]-6-(1-萘羟甲基)胸腺嘧啶，乙酰化后催化加氢得目标化合物。当我们尝试用1-萘甲酰氯替代1-萘甲醛合成1-[(2-叔丁基二甲硅氧乙氧)甲基]-6-(1-萘甲酰基)胸腺嘧啶，经还原制备目标物时，意外发现了H3PO2/HAc/I2反应体系的新用途。本文共合成各种类型中间体和目标化合物 60余个，其中56个新化合物未见文献报道，包括33 个目标化合物，所有新化合物经波谱分析确证，采用NOESY、COSY、2D-NMR、X-单晶等手段对个别中间体和目标物进进行了结构分析。对化合物进行了抗HIV-1细胞活性和毒性测定试验，主要包括对HIV感染CEM和MT-4细胞的抑制活性，测定化合物使50 % 细胞免于HIV 诱导细胞病变所需半数有效浓度(EC50)，并测定其使50 % 未感染细胞发生细胞病变浓度(CC50)，计算选择性指数SI = CC50 / EC50。研究结果表明：(系列化合物抗HIV-1活性普遍比(系列高，1-乙氧甲基-5-异丙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶(15l)活性最好，(MT-4，IC50＝0.0061 μg/mL，0.017 μM，SI = 2229；CEM，EC50＝0.021 μg/mL， 0.060 μM，SI = 538)，1-苄氧甲基-5-乙基-6-(1-萘甲基)尿嘧啶次( 15n)之，(MT-4， IC50＝0.0069 μg/mL，0.017 μM，SI = 1889；CEM，IC50＝0.017 μg/mL，0.042 μM， SI = 480)。对其中六个化合物的抗端粒酶活性筛选实验未发现有抑制作用。本论文采用3D-QSAR(COMFA)与2D-QSAR(Hansch)方法，研究化合物生物活性与其各种量化参数之间的定量关系，建立了各种预测模型，总结6-萘甲基取代HEPT类似物构效关系，为进一步设计和寻找HIV-1 RT 抑制剂奠定了理论基础。
冀蕾[3]2006年在《非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘甲酰基取代HEPT及6-芳甲酰基、6-（α-氰基芳甲基）取代S-DABO类似物的设计、合成及构效关系研究》文中认为艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合征(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的一种流行性传染病。以HW-1逆转录酶(Reverse transcriptase，RT)为靶点设计高选择性的逆转录酶抑制剂作为抗艾滋病药物，是目前国内外药物研究开发的热点之一。二十年来取得了巨大进展。在已上市的22个抗艾滋病药物中，有14个即属于HIV逆转录酶抑制剂。其中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因具有高效、低毒、高选择性等特点而倍受关注。随着分子模型、计算机辅助药物设计、X-晶体衍射等技术的进步，NNRTIs取得了迅速发展。其中，1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)和二氢烷氧苄基嘧啶酮(DABO)类衍生物为其中较有代表性的两类，它们显示出较好的前景，促使我们对其作进一步的结构修饰和改造，以期发现新一类的NNRTIs。本课题组长期致力于HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的开发，积累了丰富的经验，打下了坚实的基础，已经成功设计并合成了一系列高活性的6-萘甲基、6-萘硫基取代的HEPT及DABO类衍生物，使该系列化合物的开发成为一个颇具特色的方向，并激发了我们对此进一步研究开发的兴趣。另外，纵观近年来国内外研究概况，我们发现有关6-位亚甲基碳结构修饰的报道比较少见。因此，我们认为有关该位置的结构修饰对于构效关系的进一步研究具有较高的潜在意义。本文基于分子对接(Molecular docking)模型为指导，结合已有的构效关系，对嘧啶环的6-位亚甲基进行结构修饰，取代为吸电基羰基，以期发现更高活性的化合物并对其构效关系进行深入探讨。另外，基于Hopkins的理论假设可知，将HEPT类化合物中的6-位的苯环取代为萘环对活性有利。萘环有可能为受体的结合部位提供额外的π堆积作用，还可提供与HIV-1 RT的NNBP上的Tyr188、Tyr181等氨基酸残基的芳香性侧链相适应的疏水性相互作用。另一方面，在N-1位引入各种亲脂性的烷氧亚甲基、取代的烯丙基、取代的炔丙基等侧链，以增强化合物与酶的疏水性相互作用，并且在C-5位引入体积大小不同的烷基(Me，Et，i-Pr)以起协同作用，设计了一系列6-(1-萘甲酰基)取代的新型的HEPT类衍生物作为目标化合物。DABO与HEPT衍生物在结构和构效关系上的相似性，使得这两类NNRTIs在分子设计中可相互借鉴。基于Hopkins的理论假设以及基于分子对接的复合物模型研究，我们同样将DABOs的嘧啶环6-位亚甲基进行结构修饰，引入羰基，以期发现更高活性的化合物并对其构效关系进行深入研究。另外，我们在6-位亚甲基上引入吸电基氰基，一方面，与将6-位亚甲基取代为羰基相比引入氰基可使得化合物的柔韧性增强而分子刚性降低；另一方面，两种修饰都有望通过增强6-位取代基与RT中的富电子的氨基酸残基Tyr188或Tyr181之间的π～π相互作用而使得目标化合物的活性增强。采用Autodock程序将目标分子与MKC-442/HIV-1 RT复合物中HIV-1 RT活性腔进行对接，考察了目标分子设计上的合理性，从而构建了一系列2-烷硫基-5-烷基-6-(芳甲酰基及α-氰基芳甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物。其中，对于DABO类化合物该设计从未见相关文献报道，完全由本课题组第一次提出。本文成功探索了多条不同路线分别用于合成各系列目标化合物。其中，在HEPT类目标化合物合成中，将各种取代的巴比妥酸与叁氯氧磷反应制得的叁氯嘧啶，进而与甲醇钠作用制得5-烷基-2，4-二甲氧基-6-氯嘧啶，然后与1-萘乙腈缩合、氧化、脱保护得中间体5-烷基-6-(1-萘甲酰基)-2，4-嘧啶二酮，最后在DMF中，K_2CO_3催化下分别与各种取代氯代物或溴代物发生烷基化反应即可制得HEPT系列目标化合物。在S-DABO类目标化合物合成中，首先，由取代的丙二酸二乙酯在醇钠催化下与硫脲缩合制得各种取代的2-硫代巴比妥酸，然后在氢氧化钠水溶液中与各种取代卤代物进行S-烷基化反应，进而与TsCl反应，再与各种芳乙腈缩合，最后在氢氧化钠作用下脱去Ts保护基，即制得6-(α-氰基芳甲基)取代的S-DABO类目标化合物。将所制得的2-烷硫基-5-烷基-6-(α-氰基芳甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物在DMF溶液中，60％氢化钠催化下于空气中进行反应即制得6-芳甲酰基取代的S-DABO类目标化合物。本文共合成关键中间体和目标化合物200余个，其中目标化合物(91个)均为全新化合物，未见文献报道，所有化合物经~1H NMR、MS、~(13)C NMR和IR确证，并对典型目标物进行了X-单晶结构解析。对目标化合物进行了抗HIV细胞活性和毒性测定试验，主要包括对HIV感染MT-4细胞的抑制活性，测定化合物使50％细胞免于HIV诱导细胞病变所需半数有效浓度(IC_(50))，并测定其使50％未感染细胞发生细胞病变浓度(CC_(50))，计算选择性指数SI=CC_(50)/EC_(50)。另外，对个别化合物还进行了PBMC细胞水平的抗HIV-1活性及毒性的测试。研究结果表明：绝大多数HEPT类衍生物显示出比对照品HEPT及DDI高的抗HIV-1的活性，其中，有16个化合物的活性比对照品提高了10-50倍。活性最好的化合物为：5-异丙基-1-苄氧亚甲基-6-(1-萘甲酰基)-2，4-嘧啶二酮(JL-043)。6-芳甲酰基取代的S-DABO类目标化合物显示出很低的细胞毒性。大部分6-(α-氰基芳甲基)取代的S-DABO系列目标化合物对HIV-1(III_B)病毒显示出很强抑制活性，其中JL-055和JL-057等化合物对HIV-1的IC_(50)值均在纳摩尔范围内(0.002—0.09μM)，并且具有较高选择性指数(SI分别为1551和4657)，分别比对照品DDI活性提高了55和2500倍，比Nevirapine提高了2和125倍。另外，选取了两个具有代表性的化合物进行了PBMC细胞的活性测试，结果均显示出较好的抗HIV-1活性。最后，我们建立了目标化合物的3D-QSAR(CoMFA和CoMSIA)模型，从立体、静电和疏水作用等方面探讨了新设计合成的目标化合物的构效关系，为进一步合理设计和寻找HIV-1 RT抑制剂，减少研究工作中的盲目性，提高新药发现率，缩短工作周期，奠定了理论基础。
王月平[4]2007年在《非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂2，5，6-叁取代S-DABO及6-萘甲基取代N-DABO类似物的分子设计、合成及构效关系研究》文中提出艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)引起的全球性流行疾病,严重威胁着人类的生命和健康,是当今最危险的流行病之一。HIV逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)是病毒特有的,感染宿主细胞必需的一种关键酶。它主导着HIV的RNA被反转录为DNA的过程,是抗HIV/AIDS药物研发的重要靶标之一。目前已上市的22个抗艾滋病药物中,HIV逆转录酶抑制剂多达14个。二氢烷氧基苄基嘧啶酮(Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines,DABOs)类衍生物是非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)中颇具代表性的一类化合物,因其具有较小的毒副作用和较高的抗HIVol活性而倍受关注。本课题组在NNRTIs的研究与开发中,已成功设计并合成了一系列高活性的6-萘甲基、6-萘硫基取代的S-DABO类衍生物,为该系列NNRTIs的进一步研发奠定了坚实的基础。构效关系研究表明,S-DABO类化合物是以其C-6位芳环干扰HIV-1 RT结合口袋(non-nucleoside binding pocket,NNBP)中的Tyr188和Tyr181等氨基酸残基的构象而起作用,干扰越强,活性越强;S-DABOs的C-2位取代基位于NNBP中的柔性部位,由于诱导契合,C-2位取代基可以是结构差异比较大的基团,如为烷基硫基、芳基烃基硫基或芳基羰基甲基硫基等,都能获得高活性的HIV-1抑制剂。此外,C-5位取代基对S-DABO类似物的抗HIV-1活性也至关重要,但其影响复杂,须进一步深入研究。本论文以HIV-1 RT为靶标,采用Autodock程序对S-DABOs和RT的相互作用方式进行了对接研究。并以此为基础,对S-DABO类衍生物的C-2、C-5和C-6位取代基进行结构修饰和改造:1)设计了2,6-二氯苄基、萘甲基、3,5-二甲基苄基、3,5-双(叁氟甲基)苄基以及3-溴苄基等作为C-6位取代基,期望它们即能对活性腔穴中的Tyr181和Tyr188的构象起较强的干扰作用,又能充分地和NNBP中的保守氨基酸残基Trp229发生范德华作用,从而提高目标化合物对野生型HIV-1及其变异病毒株的抑制活性;2)考虑到HIV-1 RT对S-DABO类衍生物C-2位侧链的适应性,本论文选择了对甲氧基苯基羰基甲基硫基、对甲氧基苄基硫基、仲丁基硫基等叁种不同结构类型的取代基作为目标化合物的C-2位侧链,以进一步筛选出最优的C-2位取代基。此外,本论文还设计了H,Me,Et,i-Pr等基团作为C-5位取代基,以考查C-5位结构改造对目标分子生物活性的影响。基于以上分析,本论文设计了系列2-(芳基羰基甲基或芳基甲基或烷基)硫基-5-烷基-6-芳基甲基取代的S-DABO类衍生物作为目标化合物,以期发现更高活性的HIV-1抑制剂并对其构效关系进行深入探讨。N-DABO类化合物与S-DABOs在结构和构效关系上的相似性,使得这两类化合物的设计可相互借鉴。基于对分子对接得到的配体/RT复合物模型的分析,结合已有N-DABOs的构效关系,我们认为以萘甲基为N-DABO类衍生物的C-6位取代基可能对提高HIV-1抑制活性有利。一方面,萘环可为受体的结合部位提供额外的π堆积作用;另一方面,还可提供与HIV-1 RT的NNBP中的Tyr188、Tyr181等氨基酸残基的芳香性侧链相适应的疏水性相互作用以增强目标化合物的生物活性。在此基础上,本论文设计了C-2和C-5位具有不同取代基的N-DABO衍生物,以初步确此类化合物的构效关系。其中,以萘甲基作为N-DABOs的C-6位取代基为本课题组首次提出。本论文成功探索了多条不同路线分别用于合成各系列目标化合物。其中S-DABO和N-DABO两类目标化合物都需要的关键中间体芳基乙酰乙酸乙酯(又称β-酮酯)采用两种方法合成:1)改进的Clay合成法:2)Blaise合成法。其中,Clay合成法以易得的取代丙二酸酯和芳基乙酸为原料合成β-酮酯,具有操作简单、方便,产物纯度高等优点。而Blaise合成法则适用于具有位阻的β-酮酯的合成。此外,本论文还成功探索了一条由不同的胺制备取代胍的通用合成路线。在S-DABO类衍生物的合成中,只须将硫脲和β-酮酯在醇钠中缩合即可得关键中间体2-硫尿嘧啶,然后让其与不同的卤代物在DMF溶液中,在K_2CO_3存在下进行S-烷基化反应,即可制得S-DABO类目标化合物WYPS001-WYPS069。在N-DABO类目标化合物的合成中,本论文采用了两条路线来完成。路线—采用β-酮酯和取代胍一步缩合的方法合成了目标化合物WYPN001-WYPN013。此路线的优点是可同时修饰改造N-DABOs嘧啶环上C-2和C-5位取代基。路线二则以2-硫尿嘧啶为起始原料,经S-烃基化、氯化、甲氧化、氧化、亲核取代、脱甲基共六步反应合成了目标化合物WYPN014-WYPN018。此路线的优点是可方便地在C-2位上引入不同的取代基。本论文共合成150多个化合物,其中目标化合物88个。除化合物WYPS018和WYPS068外,其余86个均为新化合物,未见文献报道。所有化合物经~1H NMR、~(13)C NMR、IR、MS和元素分析确证,并对目标化合物WYPS044进行了X-单晶结构解析。对化合物进行的抗HIV细胞活性和毒性测定实验主要包括对HIV感染MT-4细胞的抑制活性。生物活性测定表明,S-DABO类化合物具有显着的抗HIV-1活性,尤以C-2位取代基为芳基羰基甲基硫基的衍生物活性最好,含有此类取代基的目标化合物有多个为高活性的HIV-1抑制剂。其中,活性最好的化合物为WYPS015,不仅活性比对照品Nevimpine和Delavirdine提高了7倍(EC_(50)=0.010/IM),还具有非常高的选择性指数(SI＞31800)。此外,化合物WYPS005,WYPS007,WYPS010和WYPS014的HW-1抑制活性均在纳摩尔浓度范围内(EC_(50)分别为0.054,0.044,0.040和0.018μM),且具有很高的选择性指数(SI分别为5704,6318,4675和13278),均高于对照品Nevimpine和Delavirdine。值得注意的是,化合物WYPS015对变异病毒株RES056(Y181C和K103C变异)也显示出很好的抑制作用,其活性虽略低于对照品Efavirenz,但其选择性指数却和Efavirenz的相同。因此化合物WYPS015可作为一个新的先导化合物进一步深入研究,以开发出更好的针对耐药病毒株的HIV-1抑制剂。本论文所合成的19个N-DABO类衍生物中,13个化合物显示出比对照品DDI及HEPT更好的HW-1抑制活性。其中,活性最好的化合物为WYPN004,比对照品DDI及HEPT增强了约25倍,而选择性指数则提高了7倍。此外,大部分N-DABOs对HIV-2型病毒无抑制作用,但化合物WY'PN006却显示出一定程度的抗HIV-2活性。最后,本论文以分子对接得到的活性构象为基础建立了目标化合物的3D-QSAR(CoMFA和CoMSIA)模型,从立体、静电和疏水作用等方面探讨了新设计合成的目标化合物的构效关系,为进一步合理设计和寻找HIV-1 RT抑制剂,减少研究工作中的盲目性,提高新药发现率,缩短研发周期,奠定了理论基础。
孟歌, 陈芬儿[5]2003年在《非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物叁维定量构效关系》文中提出目的进一步研究6-(1-萘甲基)取代胸腺嘧啶类(HEPT)HIV-1逆转录酶抑制剂的构效关系。方法利用比较分子力场分析方法(CoMFA)对14个新合成的6-(1-萘甲基)取代HEPT类似物进行叁维定量构效关系研究;对化合物与HIV-1逆转录酶的非底物结合部分(NNBP)作用情况进行了对接(Dock)研究;并建立了回归方程。结果用模型预测了2个6-(1-萘甲基)取代HEPT类化合物的-logEC50值,结果得以验证。空间立体效应占85.7％,静电立场效应占14.3％。结论对接结果显示:在NNBP中,化合物以蝴蝶双翅形的构象伸展开来,并以芳环与结合腔表面的芳香性氨基酸残基产生疏水性相互作用。6-位引入(1-萘甲基)可显着提高化合物的生物活性,空间效应是影响活性的主要因素,此模型可为进一步的结构优化提供理论指导。
参考文献：
[1]. 非核苷类HIV逆转录酶抑制剂6-萘甲基取代HEPT及DABO类似物的分子设计、合成及生物活性研究[D]. 何严萍. 复旦大学. 2004
[2]. 非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘甲基取代HEPT类似物的分子设计、合成及生物活性研究[D]. 孟歌. 复旦大学. 2002
[3]. 非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘甲酰基取代HEPT及6-芳甲酰基、6-（α-氰基芳甲基）取代S-DABO类似物的设计、合成及构效关系研究[D]. 冀蕾. 复旦大学. 2006
[4]. 非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂2，5，6-叁取代S-DABO及6-萘甲基取代N-DABO类似物的分子设计、合成及构效关系研究[D]. 王月平. 复旦大学. 2007
[5]. 非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Ⅱ6-(1-萘甲基)胸腺嘧啶类化合物叁维定量构效关系[J]. 孟歌, 陈芬儿. 中国药物化学杂志. 2003