潘璠
复旦大学附属中山医院
【摘要】急性冠脉综合征（ACS）患者合并心房颤动显著增加死亡风险，由于发病机理不同ACS合并房颤患者往往需要口服抗凝药联合一种或两种抗血小板药物来抑制这两种不同类型的血栓，而同时进行抗凝和抗血小板大大增加出血的可能性。本文总结目前临床常用抗凝治疗策略，及基于PIONEERAF-PCI、RE-DUALPCI两项临床研究结果对今后抗凝治疗的选择作出讨论。
【关键词】ACS房颤；抗凝治疗；有效性；安全性
一、ACS合并房颤患者特点
冠心病是临床上最常见的心血管疾病[1]，房颤是最常见的心律失常疾病。随着人口老龄化程度的加重，冠心病合并房颤患者逐年增多。
冠心病与房颤存在紧密相关性，2000年Rathore等[2]指出急性心肌梗死患者中，合并房颤的比例为22.1%。同时，房颤会对冠心病患者的预后产生不良影响，2008年，Lopes等[3]合并分析了10项ACS临床研究，结果显示，房颤显著增加心肌梗死患者短期死亡风险。
二、循证医学依据
ACS合并房颤患者往往需要口服抗凝药联合一种或两种抗血小板药物来抑制这两种不同类型的血栓，然而同时进行抗凝和抗血小板大大增加出血的可能性。
1.2003年ACTIVE-W[4]观察双联抗血小板治疗和单用华法林抗凝治疗在预防患者血管事件方面的差异。该试验表明，与双联治疗相比，华法林的使用能将房颤患者脑卒中或其他全身血栓栓塞事件减少42％，显著优于双联抗血小板治疗。
2.WOEST研究[3]结果表明，在长期抗凝且行PCI治疗的患者中，与阿司匹林+氯吡格雷+华法林（三联抗栓）相比，氯吡格雷+华法林（双联抗栓）可在不增加血栓事件的基础上显著降低出血事件发生率。
以上结果表明，我们需要权衡三联抗栓治疗的时间，尽早调整至双联抗栓治疗。
三、指南对ACS合并房颤患者抗凝的推荐
2016年欧洲房颤管理指南对于房颤合并ACS/PCI抗凝治疗提出了的流程图。总体看，三联治疗的时间尽量短，出血评分（HASBLED）≥3分，三联抗栓1个月，其余为6月，随后华法林联合单药抗血小板治疗至术后1年，1年后改为华法林单药；不建议抗凝与新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛合用，除非合并支架血栓。
四、新型口服抗凝药物在ACS合并房颤患者的临床研究
然而再临床实践中，由于三联抗栓改为双联抗栓是在患者出院后随访中进行的，患者是否及时随访，随访时接诊医生的观念都将大大影响患者的抗栓治疗的安全性和有效性。随着新型口服抗凝药的发展，PIONEER和RE-DUAL研究的结果为临床医师提供了证据：
（1）RE-DUALPCI[4]研究是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲终点(PROBE)的III期临床研究，旨在比较房颤患者PCI术后接受达比加群酯+P2Y12抑制剂双联方案与华法林+阿司匹林+P2Y12抑制剂三联方案的有效性和安全性。该研究结果显示，两个剂量的达比加群酯双联治疗组ISTH大出血/CRNM出血事件的发生率均显著低于华法林三联治疗组。在复合有效性终点方面，达比加群酯双联治疗组与华法林三联治疗组之间无显著差异。
（2）PIONEERAF-PCI试验[4]评估利伐沙班（两种剂量2.5mgbid及15mgqd）和VKA联合抗血小板治疗策略用于接受PCI并置入支架的阵发性、持续性或永久性非瓣膜病性房颤患者的安全性。该研究的主要终点是有临床意义的出血（包括TIMI大出血、TIMI微出血、需要治疗的出血），两个试验组均显著低于对照组；次要终点为心血管死亡、心梗、卒中，三组发生率相似。事后分析的主要终点是全的主要终点是全因死亡及不良事件所致再住院的复合终点，两个试验组发生率显著低于对照组，且两个试验组的获益主要来自出血及心血管原因所致再住院率的降低，三组死亡率相似。
以上研究结果表明，与标准三联抗栓治疗相比，两个利伐沙班治疗方案显著降低了全因死亡和再住院复合终点，特别是显著降低出血及心血管原因所致再住院风险，降低了相关费用。有望取代以华法林联合双联抗血小板的标准三联抗栓治疗。
五、讨论
目前而言，三联抗栓方案及新双联抗栓方案是目前临床上常用的对于ACS合并房颤患者PCI术后的抗凝治疗策略，两种方案各有其优势及弊端，新双联抗栓方案的优势在于给药方便，不需常规实验室监测，不需调整用药剂量，有相对低的出血风险，其缺点在于：目前没有常规方法评估新星口服抗凝药的作用强度，一旦发生出血事件，国内尚无利伐沙班及达比加群的逆转药物；同时，相对华法林而言，新型口服抗凝药费用较高，超过部分患者的承受能力，一定程度上影响了它们在临床上的使用；此外，如对于重度肾功能不全及瓣膜性房颤患者，新型口服抗凝药也不宜使用，故此方案的适用范围受到一定限制。
目前新双联抗栓方案在临床研究显示出一定的优越性，我们需要开展更多临床研究来进一步验证该方案的有效性、安全性及可行性。
参考文献：
[1]Rathore,S.S.etal.Acutemyocardialinfarctioncomplicatedbyatrialfibrillationintheelderly：prevalenceandoutcomes.Circulation,2000.101(9)：p.969-74.
[2]Lopes,R.D.etal.Short-andlong-termoutcomesfollowingatrialfibrillationinpatientswithacutecoronarysyndromeswithorwithoutST-segmentelevation.Heart,2008.94(7)：p.867-73.
[3]CannonCP,BhattDL,OldgrenJ,etal.DualAntithromboticTherapywithDabigatranafterPCIinAtrialFibrillation.NEnglJMed.2017；377：1513-1524.
[4]孙艺红.PIONEERAF-PCI研究深度解读：当动脉血栓遇上静脉血栓[J].中华医学信息导报,2017,(1)：18