基于生物信息学分析探索中晚期宫颈鳞癌基因组学与化疗敏感性及预后的关系

论文摘要

目的:宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,也是导致女性癌症死亡的主要原因之一。通过筛查,侵袭性宫颈癌的发病率和死亡率大大降低,然而每年仍有相当数量的患者被诊断为中晚期宫颈癌（ⅡB-Ⅳ期）,病理类型以鳞状细胞癌为主。虽然以顺铂为基础的同步放化疗的应用使宫颈癌的治疗得到了改善,然而即使是身体状况和病变特征非常相似的患者,对同一治疗方案的效果也存在明显的个体差异现象,一部分患者的肿瘤得到控制或治愈,而另一部分患者的肿瘤治疗无效甚至进展。近年来从分子生物学角度解释这种个体差异现象成为研究热点。因此,我们试图通过分析中晚期宫颈鳞癌患者的基因突变谱与顺铂治疗敏感性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关系,发现具有临床意义的个体遗传学特征来优化治疗方案的选择。方法:首先我们通过TCGAbiolinks从TCGA数据库中获取所有宫颈癌（Cervical Squamous Cell Carcinoma and Endocervical Adenocarcinoma,CESC）病例的临床信息和测序数据,从中筛选出接受同步放化疗且使用顺铂放疗增敏的ⅡB-Ⅳ期宫颈鳞状细胞癌患者。然后对这些患者的基因突变数据进行分析,先是使用单因素Cox回归分析得出影响PFS、OS的因素,再通过多因素Cox回归分析在控制变量的条件下得出对生存预后具有独立影响作用的因素。再从癌症药物敏感性基因组学（Genomics of Drug Sensitivity in Cancer,GDSC）数据库中获取CESC细胞系的基因突变数据和顺铂药敏数据,分析基因突变与顺铂敏感性的关系。最后通过Kaplan-Meier生存分析、差异表达基因分析、GO注释分析和KEGG功能富集分析进一步探究基因突变在生存预测和顺铂治疗敏感性中的作用。结果:本研究共纳入52例患者,基因突变谱分析显示突变频率大于10%的基因有77个。通过多因素Cox回归分析发现,临床分期（P<0.01）和RB1基因突变（HR=0.06,95%CI 0.01--0.59;P=0.02）是影响中晚期宫颈鳞癌患者OS的独立影响因素。与野生型RB1相比,突变型RB1患者的OS明显延长（134.2个月vs 86.8个月）。通过查询癌症药物敏感性基因组学（GDSC）数据库发现共有14株宫颈癌细胞株,其中RB1为突变型的有3株,RB1为野生型的有11株。RB1突变型细胞株的顺铂IC50值明显低于野生型细胞株（3.49μM vs 10.15μM,P=0.038）。在这52例患者中,以RB1突变与否分成两组,共筛选出332个显著差异表达的基因,KEGG富集分析结果显示富集在PI3K/AKT通路上的基因最多（P=0.015）。结论:我们发现在中晚期宫颈鳞癌中,RB1基因的突变状态是独立于临床分期对预后和治疗产生影响的因素。RB1突变的宫颈鳞状细胞癌患者对顺铂更敏感。我们推测RB1基因突变可能通过调节PI3K/AKT通路影响宫颈鳞状细胞癌对顺铂治疗的反应,最终影响患者的预后。

论文目录

文章来源

类型: 硕士论文

作者: 邹静文

导师: 张健

关键词: 宫颈鳞状细胞癌,突变,预后,顺铂

来源: 南方医科大学

年度: 2019

分类: 基础科学,医药卫生科技

专业: 生物学,妇产科学,肿瘤学

单位: 南方医科大学

分类号: R737.33;Q811.4

总页数: 58

文件大小: 3021K

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标签：宫颈鳞状细胞癌论文;  突变论文;  预后论文;  顺铂论文;