余克西1吴广伟1肖学义1廖小玉2王冬3
（1广东茂名慢性病防治中心皮肤科广东茂名525000)
(2广东东莞市慢性病防治中心皮肤科广东东莞523008)
(3广东阳江市慢性病防治中心皮肤科广东阳江529500）
【摘要】目的观察0.1%他克莫司软膏治疗特应性皮炎（AD）的疗效及不良反应。方法采用多中心、双盲、随机、赋形剂平行对照的方法对150例中、重度AD患者给予0.1%他克莫司软膏治疗3周。结果0.1%他克莫司软膏组和对照组的有效率分别为87.18%和50.00%，差异有统计学意义（P<0.01）。结论0.1%他克莫司软膏治疗特应性皮炎安全、有效。
【关键词】皮炎特应性他克莫司成人
【中图分类号】R696.4【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2011）24-0020-02
特应性皮炎（AD）又名异位性皮炎、异位性湿疹、遗传过敏性皮炎，是一种常见的具有慢性、反复性、瘙痒性、炎症性等特征的过敏性皮肤病。具有明显体质和家族遗传特点。笔者对150例特应性皮炎患者进行随机、双盲、平行对照临床试验，评价0.1%他克莫司软膏外用治疗特应性皮炎的疗效和安全性。现报告如下。
1资料与方法
1.1病例资料2009年10月-2010年10月茂名市慢性病防治中心皮肤科，东莞市慢性病防治中心皮肤科门诊和阳江市慢性病防治中心皮肤科门诊，3个中心采用共收集符合williams诊断标准及排除标准的AD患者150例。其中，男68例，女82例，平均年龄32.1岁。
1.2入选标准符合williams制定的特应性皮炎诊断标准[1]。根据Rajka和Langeland标准[2]诊断为中至重度特应性皮炎，体表受累面积>10%，病程最短1年，最长15年。所有患者一个月内未接受过抗生素、抗真菌、抗组胺药及皮质类固醇治疗，一周内未接受过任何局部治疗；无严重内脏疾患；无并发细菌、病毒或真菌感染；女性患者妊娠试验为阴性；治疗期间按规定规则用药。
1.3剔除标准治疗部位有色素沉着或大面积瘢痕者；有大环内酯类药物过敏史或对软膏中任何成分过敏者；有使用免疫抑制剂禁忌症者；治疗期间需要系统使用糖皮质激素者；患有其他皮肤疾病者；患有慢性疾病且病情不稳定或未控制者。
1.4治疗药物治疗药物为0.1%他克莫司软膏。对照药物为赋形剂。两种治疗药物按照随机表进行编号，治疗结束后揭盲。
1.5治疗方法采用随机双盲、赋形剂平行对照临床研究，将150例患者分为两组，治疗组78例，对照组72例。治疗组将0.1%他克莫司软膏外涂于皮损部位，早晚各1次。对照组将赋形剂外涂于皮损部位，早晚各1次。治疗疗程均为3周，每周随访1次。逐项记录患者皮损的面积范围、症状、体征及不良反应，同时，对患者进行临床疗效总体评估。
1.6观察方法采用欧洲AD评分标准（SCORAD），对AD的临床严重度进行评估[1];采用视觉模拟尺度评分法（VAS）对瘙痒情况进行程度评价。
1.7疗效评定标准分别于治疗前、治疗3周后，记录两组的SCORAD积分和VAS积分，评分下降指数为（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。总积分值减少≥90%为痊愈，减少60%-89%为显效，减少20%-59%为有效，＜20%为无效。总有效率＝（痊愈例数＋显效例数）/总病例数。
1.8统计学方法采用SPSS13.0软件包进行统计学分析。所有统计分析均采用双侧检验。分类变量采用x2检验。
2结果
2.1两组治疗后疗效比较0.1%他克莫司软膏治疗组疗效明显优于对照治疗组，P＜0.01，差异有显著性。
2.2两组治疗前后症状总积分比较两组治疗前症状总积分无显著性差异；两组治疗3周后，0.1%他克莫司软膏组治疗后症状总积分，明显下降，两组比较（P<0.01），有显著性差异。
2.3两组治疗前后皮损改善情况比较0.1%他克莫司软膏治疗组治疗前皮损积分为11.52±2.23分，治疗3周后，皮损积分为5.64±3.27分；对照治疗组治疗前皮损积分为11.38±3.45分，治疗3周后，皮损积分为7.41±4.19分。两组比较，P<0.01，有显著性差异。
2.4两组止痒效果比较0.1%他克莫司软膏治疗组治疗前瘙痒积分为6.56±1.88分，治疗3周后，瘙痒积分为3.66±1.00分，对照治疗组治疗前瘙痒积分为6.33±1.72分，治疗3周后，瘙痒积分为4.08±1.92分，两组比较，P<0.05。
2.5不良反应0.1%他克莫司软膏治疗组7例患者在治疗一周内，皮损处出现轻度灼热感，程度较轻，未作处理，3至5天后灼热感自行消退，无需停止治疗，5例患者同样在治疗一周时间内，皮损处出现轻度瘙痒，程度较轻，未作处理而自行消退，不良反应发生率为15.38%。对照治疗组类似不良反应发生率为13.89%，两组不良反应均为轻度，对照比较差异无显著性（P>0.05）。
3讨论
特应性皮炎（AD）是一种具有慢性复发性瘙痒性皮炎，其发病机制较复杂。多数合并其他特应性疾病。据流行病学显示，发达国家儿童患病率15%～30%，成人2%～10%；中国1～7岁城市儿童2.78%。男女比例1∶1.4。85%在1岁内发病，95%在5岁前发病。患病率近年有增加趋势。43%～83%患者有自特应性家族史。双亲均系特应性质的家庭，子女发病的风险是50%～75%，单亲特应性体质者风险降为25%～30%。无家族史的子女患病风险性为10%～15%。已经与本病有关的基因位包括3q21，1q21，16q，17q25，20p，3p26，5q31-33等。
AD的免疫功能异常表现为对各种感染的易感性增加，皮肤防御水平低，外周血中T细胞，尤其是CD8﹢T细胞降低；T细胞对单纯疱疹抗原及白念珠菌的反应性降低；NK细胞活性降低等。Th与Th细胞功能失衡，急性期Th类细胞反应过强，导致ＩgＥ产生过多；慢性皮损呈Th?－Th反应模式。免疫异常可以是遗传性的也可能与环境有关。
AD的机体反应性异常表现为刺激阈降低，易发刺激性皮炎；皮肤痒阈降低，出汗、羊毛、化纤衣物及脂溶性溶剂都易引起瘙痒。存在环核苷酸代谢异常，白细胞基础cAMP水平正常，但当遇到外界刺激时，cAMP水平却不能正常升高，造成肥大细胞及嗜碱性粒细胞更易脱颗粒，释放炎症介质。
AD的皮肤屏障功能障碍表现为皮肤干燥，这是因为①皮脂腺数目少，体积小，分泌能力低；②表皮脂类总量降低，酰基鞘氨醇突变有关。AD与环境因素也有关系，皮肤金黄色葡萄球菌定植增加，其超抗原及变态反应可以加重本病。
AD的临床主要表现为：剧烈瘙痒。不同年龄段的皮损具有牲性。婴幼儿期（0～2岁）：生后2～6个月于面部、头部或躯干四肢伸侧出现急性湿疹，表现为红斑、丘疹、水疱、渗出、糜烂和结痂。继发感染时可出现浓疱、浓痂、发热。儿童期（2～12岁）：可为婴儿期的延续，也可能为首发。分为湿疹型和痒疹型两型。皮疹多位于肢体屈侧，尤其是肘窝和腘窝，呈亚急性或慢性湿疹，或四肢伸侧和背部的痒疹样损害。青少年及成人期表现为苔藓化损害。通常全身皮肤明显干燥。
AD的诊断采用英国特应性皮炎协作组1994年制订发表的Williams诊断标准诊断[1]：必要条件是具有皮肤瘙痒症状（或家长叙述患儿有搔抓、摩擦皮肤病史）。辅助条件5条：①发病年龄＜2岁（4岁以下儿童不适用）；②屈侧部位皮肤受累史（10岁以下儿童包括面部）；③全身皮肤干燥史；④个人有其他异位性疾病史（或4以下儿童的一级亲属有异位性疾病史）；⑤可辨认的屈侧皮炎（或4岁以下儿童额／面部和远端肢体皮炎）。具备必要条件，同时至少满足３个辅助条件可以诊断。
AD局部治疗主要有保湿剂和如肾上腺糖皮质激素类药物以及钙调神经磷酸酶抑制药。目前，临床上已有较多使用钙调神经磷酸酶抑制药他克莫司软膏成功治疗AD的资料报道，包括0.1%他克莫司软膏和0.03%他克莫司软膏软，适用于2岁及以上轻中重患者短期或长期间歇使用。
他克莫司是一种从土壤真菌链霉素中提取的大环内酯类免疫抑制剂，其免疫抑制作用的机制类似环孢菌素[2]，通过抑制钙调神经磷酸酶的磷酸酯酶活性，具有抑制抗原特异性T细胞的活化和增殖、抑制免疫和炎性细胞中的细胞因子转录作用。0.1%他克莫司软膏治疗AD有效且安全[2]具有局部免疫调节、抗炎和止痒作用。临床研究显示，外用0.1%他克莫司软膏治疗3周，能有效治疗中重度特应性皮炎，其疗效在治疗的第一周即很明显，患者的症状和感觉、日常活动和休闲方面等生活质量改善非常明显。
他克莫司软膏和赋形剂外用的局部不良反应主要是皮肤潮红、瘙痒、轻度烧灼感等。多发生在用药后1周内，与该药用于治疗其他疾病时出现的局部不良反应类似[3]。这种不良反应均发生在用药早期，为轻度。绝大多数发生局部不良反应的患者无需特殊处理或停药，很快能自行恢复。
他克莫司软膏用于治疗AD与糖皮质激素软膏比较，前者不透过皮肤角质层，不会引起皮肤萎缩，不抑制肾上腺皮质功能，不引起快速免疫反应。同时，由于能抑制神经多肽，而具有止痒作用。他克莫司在改善患者皮损、减轻瘙痒的同时，不良反应较少，是治疗特应性皮炎（AD）的较好选择。
参考文献
[1]WilliamsHC,BurneyPG,PembrokeAC,etal.ValidationoftheU.K.diagnosticcriteriaforatopicdermatitisinapopulationsetting.U.K.DiagnosticCriteriaforAtopicDermatitisWorkingParty[J].BrJDermatol,1996,135(1):12-17.
[2]RajkaG,LangelandT.Gradingoftheseverityofatopicdermati-tis[J].ActaDermVenereolSuppl(Stockh),1989,144:13-14.
[3]徐玉萍，李振鲁.他克莫司软膏治疗糖皮质激素依赖性皮炎临床疗效观察[J].临床皮肤科杂志，2009，38（9）：607-608.