解脂耶氏酵母基因组规模代谢网络模型构建及仿真的比较分析

论文摘要

随着测序技术的日益成熟与各种组学数据的涌现,基因组规模代谢网络模型(GEM)的构建成功将不同代谢数据整合成一个整体,实现了微生物代谢网络特性的全局分析,这使得利用基因组规模代谢网络模型进行相关仿真和分析已成为研究生物体复杂的生理代谢不可或缺的工具。近年来,解脂耶氏酵母作为优异的生产油和脂肪酸衍生化合物的宿主细胞而闻名,且可用于多种有机酸与醇类物质的代谢生产从而得到研究人员的关注。越来越多有关GEM自动构建工具发布后,导致模型发布日益增多,即便同一物种也经常存在多个不同课题组构建出的模型。但由于不同构建者的专业知识与研究方向存在差异,导致即使是同一微生物所构建出的模型也存在较大差异,这使模型使用者对于现有模型的选择感到困惑。因此,本文旨在借助解脂耶氏酵母生长与生产相关实验数据,对已发布的6个解脂耶氏酵母基因组规模代谢网络模型进行多方面仿真并对结果进行比较与分析,发现各课题组模型存在的共同问题,对上述问题进行概括总结以达到更为准确构建基因组规模代谢网络模型的目的。基于解脂耶氏酵母相关实验数据,本文对已发布的解脂耶氏酵母模型进行了多方面仿真,发现并归纳了这些模型的共性问题。当利用生长相关实验数据进行不同模型的比生长速率μ仿真与比较时,我们发现不同模型的μ仿真结果存在差异且造成该差异的原因之一是模型中生物量反应的正确度。通过对每个模型的生物量反应进行校正,我们初步提高了模型的μ仿真结果。此外,通过不同模型的胞内碳代谢流量分析发现一些模型有着不合理的代谢流分布,例如TCA循环与磷酸戊糖途径的碳代谢流量几乎为零。进一步分析发现造成该现象原因是模型中有关通用代谢物的反应可逆性存在较多错误,通过对通用代谢物反应可逆性的校正我们进一步提升了每个模型的仿真准确度。最后我们进行解脂耶氏酵母相关产物比生成速率的仿真,发现不同模型对大部分产物的仿真结果都存在差异,说明产物在不同模型中的代谢途径存在差异。基于上述分析,我们通过检查和修改有效提升了现有解脂耶氏酵母GEM的代谢信息准确度,并为后续模型构建提供了上述这些具体建议。在模型构建的过程中,生物量反应的校正,通用代谢物相关反应可逆性的检查及微生物可分泌产物的仿真验证等过程能够较大程度提升构建模型的准确度及仿真能力,使模型后续的仿真应用结果更为可靠。

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摘要

ABSTRACT

第一章前言

1.1 基因组规模代谢网络模型介绍

1.1.1 基因组规模代谢网络模型研究现状

1.1.2 基因组规模代谢网络模型的相关算法

1.1.3 基因组规模代谢网络模型的应用

1.2 基因组规模代谢网络模型的构建工具

1.3 基因组规模代谢网络模型的构建流程

1.4 基因组规模代谢网络模型的验证与评估

1.4.1 基因组规模代谢网络模型的验证

1.4.2 基因组规模代谢网络模型的评估

1.5 解脂耶氏酵母

1.6 课题的立题依据及主要研究内容

1.6.1 课题立题依据

1.6.2 课题主要研究内容

第二章现有Y.lipolytica GEM的构建与代谢信息的比较

2.1 前言

2.2 不同模型构建参数的分析

2.3 模型构建的比较

2.3.1 构建方法比较

2.3.2 生物量（Biomass）反应来源比较

2.3.3 模型的验证与精炼过程比较

2.4 本章小结

第三章不同模型基于Y.lipolytica生长数据的仿真与分析

3.1 前言

3.2 使用不同模型仿真细胞生长的过程和方法

3.2.1 实验数据的收集与模型的选择

3.2.2 模型仿真的过程

3.3 不同模型细胞生长的仿真结果与分析

3.3.1 不同模型细胞生长的仿真结果

3.3.2 生物量（Biomass）反应的检查与修改

3.3.3 不配平反应式的检查与修改

3.4 本章小结

第四章不同模型基于Y.lipolytica生长数据的胞内碳代谢流量仿真与分析

4.1 前言

4.2 使用不同模型仿真胞内代谢流量的过程和方法

4.2.1 模型的选择与仿真的过程

4.2.2 代谢流可视化工具:BiKEGG

4.3 不同模型胞内代谢流量的仿真结果与分析

4.3.1 不同模型胞内碳代谢流量分布结果

4.3.2 ATP相关反应的校正

4.3.3 辅因子相关反应的校正

4.3.4 仿真结果的分析工具

4.4 本章小结

第五章不同模型基于Y.lipolytica生产数据的仿真与分析

5.1 前言

5.2 使用不同模型仿真细胞生产的过程和方法

5.2.1 实验数据的收集与模型的选择

5.2.2 模型仿真的过程

5.3 不同模型产物生产的仿真结果与分析

5.3.1 对琥珀酸分析发现模型部分产物代谢途径存在缺失

5.3.2 对丙酮酸仿真结果发现模型中存在反应可逆性的错误

5.3.3 对阿拉伯醇结果分析发现模型中有冗余反应

5.3.4 模型仿真结果与实验数据的比较与分析

5.4 本章小结

第六章结论与展望

6.1 结论

6.2 展望

参考文献

致谢

附录

文章来源

类型: 硕士论文

作者: 徐遇

导师: 花强

关键词: 代谢网络模型,解脂耶氏酵母,胞内流量分布,生长与生产仿真

来源: 华东理工大学

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 生物学,生物学

单位: 华东理工大学

分类号: Q933

DOI: 10.27148/d.cnki.ghagu.2019.000123

总页数: 84

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