孙广田李娟娟
（阜阳卫生学校安徽阜阳236000）
【摘要】Ⅱ型糖尿病主要是由于环境或者遗传引起的内源性疾病，因其高昂的治疗费用及难于根治而成为摆在全世界卫生组织和各政府面前的一道难题。Ⅱ型糖尿病的治疗已经乏力几十年了，至今还没有一个安全的单独治疗药物的出现。现有的口服降血糖药物大致可以分为磺酰脲类药物、双胍类药物、葡萄糖苷酶、氯茴苯酸类药物，DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类药物，但这些药物的安全性和疗效值得关注。在这篇文章里，我们分析了这六种药物的优缺点，讨论几种治疗Ⅱ型糖尿病新型药物的趋势。
【关键词】Ⅱ型糖尿病；口服降糖药物；胰岛素敏感药物；过氧化物酶体增殖物激活受体；DPP-4抑制剂
【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）11-0008-03
Type2DiabetesandOralAntihyperglycemicDrugsSunGuangtian,LiJuanjuan.FuyangHealthSchoo,AnhuiProvince,Fuyang,236000,China
【Abstract】TypeIIdiabetesisaheterogeneousdiseasewhereenvironmentandgeneticsareimportantfactorsfortheexpressionofthedisease.Thehighcostfortreatingcomplicationsofdiabetesisaburdenforpublichealthsystemsandgovernmentsworldwide.TypeIIdiabeteshasbeencausingdebilitationworldwideformanydecades,andasingledrugthatsafelytreatsthediseasehasyettobediscovered.Sulfonylureas,biguanides,α-glucosidase,meglitinides,DPP-4inhibitorsandthiazolidinedionesareamongtheclassesoforalhypoglycemicdrugsavailabletotreatTypeIIdiabetes,butconcernsexistregardingsafetyandefficacyofthesedrugs.InthisarticlewepresenttheprosandconsofthesixclassesanddiscusssomeofthelatestadvancestowardsthedevelopmentofnewdrugsforthetreatmentofTypeIIdiabetes.
【Keywords】TypeIIDiabetes;oralhypoglycemicagents;insulin-sensitizingdrugs;peroxisomeproliferators-activatedreceptors;Dipeptidylpeptidase-4inhibitors.
糖尿病是一组慢性高血糖临床综合征，病因十分复杂，其基本病理生理在于人体胰岛素分泌相对或绝对不足，以及周围组靶细胞对胰岛素的敏感性降低或称为胰岛素抵抗，以至于引起糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱的一种全身性慢性进行性疾病[1]。近年来糖尿病正在全球范围内蔓延，已成为严重危害人类健康的世界性公共卫生难题。世界范围内，大概有2亿人在遭受着糖尿病的折磨，到2025年这个数字大概要增加到3亿[2]。尽管糖尿病已经存在几十年，但是糖尿病真正的发病机制至今还没彻底为人们所知，现有的研究结果表明Ⅱ型糖尿病的发生与肥胖有着密切的联系。80%的Ⅱ型糖尿病人是肥胖患者，减轻体重可以使得周围靶组织对胰岛素敏感性的增加。与Ⅱ型糖尿病密切相关的肥胖、高血压、血脂异常都可以统称为新陈代谢紊乱。现有的口服降血糖药物大致可以分为六种（图1）：磺酰脲类药物、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶、氯茴苯酸类药物，DPP-4抑制剂和噻唑烷二酮类药物，这六种药物可以单独使用，也可以联合使用[3]。然而现有的研究数据表明这些药物均不能长期控制血糖水平，都需要长期服药。另外，噻唑烷二酮类药物和双胍类药物是主要针对胰岛素抗性的药物。
1.肥胖与胰岛素抗性
脂肪细胞是对胰岛素最敏感的细胞之一，胰岛素通过三种途径促使脂肪细胞储存甘油三酯：（1）培育前脂肪细胞成为成熟的脂肪细胞；（2）促进成熟脂肪细胞中的葡萄糖和甘油三酯合成途径；（3）抑制脂类分解[4]。因此，胰岛素有助于机体储存脂肪，但是当体内脂肪过多时就会使得胰岛素受体减少，进而导致胰岛素抗性增加。机体为了弥补胰岛素活性减弱带来的影响就会产生和释放更多胰岛素到脂肪靶细胞中，造成一个恶性循环直至β细胞枯竭而死。大量流行病学研究表明胰岛素抗性可能与机体内脂肪量有着密切的关系，大量的统计数据表明胰岛素抗性多发生在肥胖人体内。
2.口服降血糖药物
2.1磺酰脲类药物
磺酰脲类药物（图2）发明于上个世纪50年代，是主要治疗Ⅱ型糖尿病药物。磺酰脲类药物主要通过刺激胰腺β细胞分泌胰岛素来达到降血糖的目的，只有当病人自身体内不缺乏内源性胰岛素时该类药物才能发挥药效[5]。后来研究发现磺酰脲类药物除了作用于胰腺β细胞还能增加胰腺以外的肝细胞胰岛素受体数目，其原因可能在于磺酰脲类药物抑制了胰岛素受体介导胞吞途径中重要的谷氨酰胺转移酶。1984年，Kolterman经过对17名糖尿病18个月的观察后，提出格列本脲能刺激胰岛素的分泌，增强脂肪细胞结合胰岛素，提高胰岛素对外周组织的影响，减弱肝脏释放葡萄糖。以上不同生理效应共同实现了磺酰脲类药物对血糖的控制。需要特别指出的是，最近的药理学研究发现一些磺酰脲类药物和格列奈类药物能和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）竞争[6]。磺酰脲类药物的功效几十年前已经被证实，但仍对10～20%的糖尿病患者是无效的。这类药物的副作用主要是低血糖，低血糖的程度取决了服入剂量的多少。这类药物另外一个副作用是增加体重，有报道指出长时间服用磺酰脲类药物后患者体重增加2～5千克。
2.2氯茴苯酸类
氯茴苯酸类药物（图3）是非磺酰脲结构骨架的促进胰岛素分泌的药物。1998年投入市场的瑞格列奈是氯茴苯酸类的首例药物，随后2001年那格列奈投入市场。氯茴苯酸类药物促使胰岛素释放的途径与磺酰脲类是不同的，它是通过关闭ATP调控的钾离子通道，抑制钾离子的流出，进而促进β细胞分泌胰岛素[7]。相对于格列本脲而言，瑞格列奈能更好、更快地促进胰岛素释放，进而能更快地降低血液中的葡萄糖含量。由于瑞格列奈释放胰岛素是快速的和短暂的，这样也一定程度上减少了餐后低血糖的风险。瑞格列奈每餐前服用药物，所以病人可以有较为灵活的用餐计划而不用担心饭后低血糖的发生。这类药物更适合老年患者和那些肾功能不全的人。由于该类药物作用快，同样也具有低血糖的副作用，另外该类药物需要一日内多次服用给病人带来一定的不便。
2.3双胍类
双胍类降血糖药物（图4）发明于上个世纪50年代晚期。二甲双胍是这类药物里面美国唯一允许使用的处方药，它是源于法国紫丁香体内的一种活性化合物，在欧洲被作为传统医药使用多年。双胍类药物准确的作用机制迄今还没用完全确定。但是可以确定的是二甲双胍是通过减弱肝脏中糖异生和增强外周组织中葡萄糖更新来达到降血糖目的的[8]。后者只要是和其具有减少FFAs增强肌肉中胰岛素敏感性的功能有关。与磺酰脲类药物不同，双胍类药物降血糖与体内胰岛素的浓度无关。二甲双胍被用于治疗糖尿病及其并发症，有其独特的优势。大量的实验表明二甲双胍是唯一的口服降血糖药物用于减轻大血管病变的药物。二甲双胍另外一个重要的优势是抑制人的食欲进而导致体重降低，这一点是磺酰脲类和氯茴苯酸类药物所做不到的。
2.4α-葡萄糖苷酶抑制剂
α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖（图5）1996年投入使用，它是一个由麦芽糖单位和一个acarviosine单位链接而成的假四糖分子。其作用机制是acarviosine中含N，可以与α-葡萄糖苷酶上结合碳水化合物位点链接紧密，故可以阻碍、降低多糖及蔗糖分解为葡萄糖，进而使得小肠吸收糖的速度相应减缓，表现出降血糖的作用[9]。
2.5噻唑烷二酮类（TZDs）
高降血糖噻唑烷二酮类药物（图6）发现于上个世纪80年代早期，日本武田公司开发的环格列酮是该类药物的第一种药物。TZDs是PPARγ激动剂，具有增强胰岛素调控活性的功效。另外TZDs具有保护胰腺β细胞的作用，原因在TZDs提高了胰岛素敏感性，减少了甘油三酯和游离脂肪酸浓度，分别减弱了葡萄糖对β细胞的毒性和FFAs对β细胞的脂毒性[10]。该类药物副作用主要体现在肝毒性和低血糖方面。TZDs类药物曲格列酮分子结构含有一个类似维生素E的结构，该类型结构在体内代谢后的产物对肝脏有一定毒副作用，该药物上市三年后就因其严重的肝脏和心脏毒性于2000年撤销退出市场。
2.6DPP-4抑制剂
在六种降血糖药物中，DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂是最后投入市场使用的，也是最新的。DPP-4广泛分布在许多组织内，如肝、肺、肾、肠黏膜、淋巴球和内皮细胞，该酶具有调控体内胃肠道几种激素水平的功能，这几种激素分别是胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。其中GLP-1对刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空等多方面有益，然而GLP-1容易被DPP-4快速分解[11]。由默克公司研制的西他列汀（图7）是第一个（2006年）投入市场使用的DPP-4抑制剂。西他列汀与原有降血糖药物相比，在用药安全性上有着明显的优势，它可以有效的改善血糖控制，并且不会诱发低血糖和增加体重。
3.II型糖尿病防治新模式
当前糖尿病防治在世界范围内已经被提到了一个前所未有的高度，防治理念也发生了巨大变化。从单纯关注糖尿病患者自身到关注高危人群和糖尿病前期人群转变；从单纯降血糖向控制并发症多重心脑血管危险转变；从单纯药物治疗向教育、饮食、运动、监测及自我管理等综合行为干预转变。
【参考文献】
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