尚小菁张思辰王琳（中国医科大学辽宁沈阳110000）
【中图分类号】R114【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2011)9-0052-02
【摘要】汞中毒对人类的危害很大，尤以甲基汞为甚。甲基汞中毒可引起共济失调、视力模糊、听力受损和感觉异常等症状。有研究表明，甲基汞可使细胞膜上钙通道开放，细胞内钙离子浓度升高。本文结合钙离子在细胞内的循环通路和甲基汞的特性对其具体机制进行了探究。
【关键词】甲基汞钙离子浓度机制
汞是一种液态金属，有三种存在形式：元素汞、无机汞和有机汞。三者可通过氧化还原、甲基化的方式互相转化。由于具有以上性质，汞主要用于工业上生产电池、乳胶涂料、氨基甲酸乙酯和聚氯乙烯。因此，工业废水的排出是汞污染的主要形式。汞进入江河湖泊后，在细菌的作用下转变成甲基汞，在鱼类等海洋生物体内蓄积，进而进入食物链的循环[1]。
一、甲基汞的流行病学研究
上个世纪五、六十年代，在日本水俣湾和新泻曾有过食入被甲基汞污染的水产品后发生中毒的事件[2]。中毒者出现病理步态、构音障碍、共济失调、耳聋、视野受限等主要症状[3]。类似的环境污染公害事件(食用了甲基汞含量超标的水产品或谷物)也在美国、伊拉克、巴西、印度尼西亚以及我国松花江流域等地发生[4]。
人们还做了各种动物实验来验证甲基汞的毒性：Jean-PaulBourdineaud等人用被汞污染的鱼肉喂养小鼠，结果表明小鼠肝脏、肾脏和海马中基因表达发生了改变，线粒体有氧呼吸功能降低，肌肉中细胞色素C的氧化酶活性降低，证明甲基汞对正常生理功能有一定的破坏作用[5]。
二、甲基汞中毒的机制
（一）对巯基的强亲和性
甲基汞具有很强的亲巯基性，能够与体内众多富含巯基的膜蛋白相结合，影响蛋白功能，从而导致多系统发生毒性效应[6]。
（二）对细胞内钙浓度的影响
甲基汞可使大鼠大脑皮层、小脑神经细胞内游离钙水平显著升高，甲基汞升高神经细胞内游离钙的作用与细胞外钙大量内流和细胞内钙释放有关，且以细胞外钙内流为主[7][8]。
（三）脂质过氧化作用
Sarafian报道，甲基汞可升高小脑中I20(脂质过氧化物)的含量。汞在机体内，一方面与GSH(谷胱甘肽)等抗氧化物结合，降低体内消除自由基的能力；另一方面又可产生自由基，导致体内LPO含量升高，最终致细胞死亡[7]。
（四）对细胞周期和细胞凋亡的影响
甲基汞是巯基修饰剂，可与转录因子结合区的亮氨酸拉链、锌指等功能区相作用，进而改变其转录调控功能。另外，甲基汞还可增强p21、Gadd45和Gadd153mRNA和蛋白水平上的表达，使发育阶段大鼠脑神经细胞阻滞在G。期，DNA合成受抑，细胞有丝分裂延迟，并减少其进入S期的细胞比例[9]。
三、甲基汞与细胞内钙离子浓度关系的研究进展
祝卫国等采用钙离子指示剂Fura-2双波长荧光检测技术得出甲基汞可使大脑皮层神经细胞内游离Ca2+水平显著升高，且有剂量-效应关系。甲基汞升高神经细胞内游离Ca2+的作用与胞外Ca2+大量内流和胞内储Ca2+释放有关，且以胞外Ca2+内流为主[10]。陈雷等分离豚鼠耳蜗外毛细胞，用硫汞撒为激动剂，用钙离子敏感燃料fura-2和数字荧光显微镜观察离体外毛细胞内钙离子浓度的波动。结果硫汞撒可诱发离体耳蜗外毛细胞内钙离子的明显增加。硫汞撒是一含汞化合物，能氧化自由巯基[11]。GuyHuel等人通过实验证实汞能抑制母体及其胎儿脐带血中红细胞膜上的钙泵活性[12]。
正常生理条件下，细胞外游离的钙离子通过三种钙通道进入细胞内：电压依赖性钙通道（voltagedependentcalciumchannel,VDCC）、受体操作的钙通道（receptoroperatedcalciumchannel,ROCC）和钙释放激活的钙通道（calciumreleaseactivatedcalciumchannel,CRACC）。进入细胞内的钙离子通过肌质网/内质网钙-ATP酶（sarco/endoplasmicreticulum,Ca2+-ATPase,SERCA）储存在内质网中，而后通过两种受体操作的钙通道再次被释放到胞浆中：肌醇1，4，5-三磷酸受体操作的钙通道（inositol1,4,5-triphosphatereceptor,InsP3R）和Ryanodine受体操作的钙通道（ryanodinereceptor,RyR），最后经由细胞膜钙-ATP酶（PMCA）泵出细胞外[13]。在病理状态下，当有毒物质与细胞膜上的钙通道蛋白结合，使蛋白质构象发生变化，通道开放，钙离子大量内流。从而激发内质网上储存的钙向胞浆中释放[13]，造成细胞内钙离子浓度增加。同时，毒物与细胞膜上的钙泵PMCA结合，抑制其活性，导致钙离子不能从胞浆中泵出。进一步增加了细胞内钙离子的浓度。
基于上述研究结果，本人对甲基汞升高细胞内钙离子浓度进行了如下假设：由于甲基汞与巯基有较高的亲和力[14，15]，甲基汞与钙通道蛋白上的巯基结合，并使其氧化，造成蛋白质构象发生改变，钙通道开放，钙离子大量内流。细胞外钙跨膜进入是细胞内钙释放的触发因素[13]，所以肌质网等细胞器膜上储存的钙离子通过InsP3R和RyR释放到胞浆中，进一步增加了细胞内钙离子的浓度。此外，甲基汞还可以抑制细胞膜钙-ATP酶，抑制钙离子从细胞膜泵出，从而使钙离子浓度持续升高。
细胞内钙离子浓度持续增高会导致血液中钙离子浓度降低，引起低钙血症。从而使神经肌肉兴奋性增高，心律失常，电解质平衡被打乱，出现手足抽搐、肠痉挛、喉鸣、惊厥，严重者可致癫痫大发作。从而解释了汞中毒时发生震颤的原因[13，16，17]。张剑等研究显示：μ-钙蛋白酶可能参与甲基汞中毒导致的神经细胞凋亡。钙蛋白酶抑制剂MDL28170可明显抑制甲基汞的神经毒性损害,可能对甲基汞中毒具有治疗作用[18]。对甲基汞升高细胞内钙离子浓度机制的研究有助于解释甲基汞中毒的各种临床症状以及制定甲基汞中毒时的解救方案。
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