朱普妹(武穴市妇幼保健院湖北武穴435400）
【中图分类号】R714【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2009)27-0105-03
过去认为妊娠合并白血病是罕见的，处理上亦较困难。近年来由于新的化学治疗药物的发现，并采用了联合化疗和加强了支持治疗等，使白血病患者的缓解率明显增加、生存期显著延长，因之妊娠合并白血病的机会也就随之增多了。现将国内外有关这方面的报告，综述如下。
一妊娠合并白血病的发病情况
白血病的发病率，根据国外报道各地区有一定差异，亚洲地区明显低于欧美，最高的为9/10万，最低的为2/10万。前一时期发病率似有增加的趋势，如日本的白血病发病率，1947年为1.1/10万，1970年为3.4/10万；美国1940年为3.9/10万，1967年为7.6/10万[1]，近年已较平衡。国内根据29个省市自治区的恶性肿瘤死亡回顾调查，估计白血病的死亡率为2.52/10万[2]，从26个省市自治区的2～3亿人群中进行白血病调查，其发病率为2～4/10万。年龄以20～40岁为多见。男、女之比为1.25:1[2]，育龄妇女（15～45岁）的发病率，在美国为1/10万，英国为1.6/10万[3]。美国生命统计局1969年报告15～34岁妇女的肿瘤死亡原因中，白血病占第二位[4]。瑞典三个城市有816例白血病患者，其中332例为女性，20～50岁者90例。Gillin报告在17,496次尸检中，白血病有394例，合并妊娠的7例。Harris统计40000次分娩、早产、死产中，有一例系白血病患者。Frankel及Meyer报告的75000次分娩中，有2例系白血病患者。Ewing等报告白血病合并妊娠的发生率为同期孕妇的2.6/10万[3]。国内中山医学院的发病率为0.042%，孙授之等报告了白血病育龄妇女43例，其中4例妊娠，李继勋等收集了国内56例妊娠合并白血病的患者，认为发病率为同期孕妇的16～42/10万[5]。从临床表现来看，白血病可分为急性与慢性；根据白血病细胞的形态及组织化学的特点，又可分为粒细胞性、单核细胞性、淋巴细胞性及红白血病等，亦有将淋巴细胞性以外者总称为非淋巴细胞性。白血病的类型分布，在欧美国家，急、慢性的比例较小，或慢性多于急性，且以慢性淋巴细胞白血病比较多见。国内则急性多于慢性（急性与慢性之比为4:1）以急性粒细胞白血病最多见[1，2]。合并妊娠的白血病，国外报道急性及慢性各占一半左右，我国则以急性粒细胞白血病居多，无慢性淋巴细胞白血病[5]。近年来报告急性白血病的病例增多，而且由于治疗方法的改进，目前成人急性非淋巴细胞白血病患者通过诱导缓解，完全缓解率可达80%，因此妊娠的机会增多。此外儿童急性淋巴细胞白血病的生存期也显著延长，通过有效的治疗，90%以上的患儿可获完全缓解，其中五年无病生存者可达50%，因之这些儿童在生存期延长后，又有可能结婚、妊娠。根据上述情况估计，白血病患者的妊娠机会，今后将会增多，所以对妊娠合并白血病的诊治问题，应予以研究。
二妊娠合并白血病的问题
妊娠与白血病同时存在时，早期诊断常极困难。一般认为，这种患者的主诉不一，又无特殊典型症状，且又同时存在有内科、产科情况，容易忽略。如已肯定早孕的妇女，出现头痛、无力、苍白、低热及龈血时，妇产科医师则较少考虑到有白血病的可能。当白血病患者在治疗过程中出现闭经、恶心及乏力时，内科医师又常误认为系化学治疗的反应所引起，延误了产科的处理[3-5]。一般说来，急性患者多在妊娠后发病，发病后再妊娠的比较少见，国外报告为20%，国内为4.5%[5]。慢性者则多在患病过程中受孕，国外报告为67～72%，国内为78%[5]。
三妊娠对白血病的影响
妊娠能否影响白血病的疾病过程，是多年来一直争辩的问题。有不少学者认为白血病患者妊娠后，临床症状减轻，患者寿命延长。有的学者还提出妊娠后的内分泌变化对白血病有良好作用。但也有不少学者认为妊娠对白血病不利。他们观察到妊娠后病情往往加重，分娩过程可出现脑及视网膜出血，产后（包括流产后）容易出血及感染，迅速死亡，故主张立即中止妊娠。同时也有不少学者认为妊娠对白血病没有影响，特别是Nicholson比较了白血病患者与妊娠合并白血病患者的中数生存期后，认为两者相仿，妊娠并不影响白血病患者的寿命，所以提出妊娠对白血病既无益也无害的观点。我们在复习国内外报告的病例时，体会到白血病患者妊娠时，尤以急性患者发病急，病程短，患者的中数生存期仅为5个月，母亲死亡率为100%，围产期死亡占36～39%[3]。国内报道，产前死亡占39%，产褥期死亡占30.5%[5]。同时在治疗过程中，不但要考虑用化学药物治疗对母、婴的影响及是否中止妊娠，还要注意妊娠、分娩、产褥各期的处理等等。情况错综复杂，看来妊娠对白血病患者，增加了一定的危险，还是有不利影响的。
四白血病对妊娠的影响
有的学者认为白血病患者不易受孕，其理由为：（1）患者全身情况差；（2）急性白血病患者病程短，慢性白血病患者年龄大；（3）白血病细胞浸润累及女性内生殖器官，尤以卵巢及子宫为著，可引起继发性闭经；（4）月经紊乱[4]。曾有报告白血病育龄妇女的月经情况，43例中6例月经正常，17例闭经，8例月经不规则，3例月经量增多，9例无记载。McLain提出白血病患者化疗后，受孕力减低，且有闭经[4]。
此外白血病对妊娠的明显影响是容易发生流产、早产、胎死宫内、胎儿发育延缓、死产及新生儿死亡等[3]。急性患者的婴儿死亡率，1950年前为45.4%，1950年后为33.3%，1970年后则为27.0%[3]。McLain提出围产期婴儿死亡率为16～38%，国内报道婴儿死亡率为54%[5]。慢性患者的婴儿存活率，1950年前为67%，1950年后为76%，国内资料14例患者中，3例人工流产，1例无记载，10例婴儿全部存活[5]。
白血病是否能通过胎盘传给胎儿，这个问题也引起了注意。国内报道曾对7例患者的胎盘进行过组织学检查，胎儿面未见有白血病细胞的浸润。4例死婴尸检，亦未见有白血病的病理改变。还曾对16个存活的婴儿检查了血相，结果正常。有2个婴儿曾经分别追踪观察7年及8年，亦未发现白血病[1，5]。国外报道，4例母亲有白血病同时子代也患有白血病，分别在出生后5、9个月、16及20.5年时发病。这种母亲与子女均发病，是否由遗传引起还有争论[1]。文献中曾追踪观察某患者达40余年之久，其子孙均无白血病征象，所以有人认为胎盘有屏障作用[1]。近年来报告用同位素标记法证实白血病细胞可通过胎盘，在胎盘与脐带血液中发现多量白血病细胞[1]。Rothman曾报告35例患恶性肿瘤的产妇，其中26例的胎盘，在绒毛间隙中发现有肿瘤细胞，但胎儿并未发病[4]。提示恶性肿瘤细胞及白血病细胞均能通过胎盘，但对胎儿又影响不大，究属何种机理，还有待探索。
五妊娠期的处理
白血病患者在妊娠期同时治疗白血病，是否对母婴有影响以及是否需要中止妊娠，是两个很重要的问题，现分析如下。
1、抗白血病治疗对妊娠的影响，妊娠合并慢性白血病时，如病情缓解，可以不必治疗。Moloney报道22例患者有7例不需治疗，安全渡过了妊娠、分娩及产褥期。如临床征象明显，多采用放射线脾区照射及马利兰治疗。Johnson复习文献18例患者中有13例用马利兰，4例用秋水仙胺，1例脾区照射治疗，结果13例为足月新生儿，3例早产儿，1例发育异常。Miller报告2例年轻妇女，在中孕期的早期，用脾区照射治疗，生育的婴儿也正常。甚至提出患者在孕期，甚至早孕期也可以接受治疗。但多数人仍认为应尽量避免这种治疗，以免胎儿发生畸形，可等到妊娠晚期或分娩后再进行。特别是放射线可能影响胎儿，发生延缓的致癌作用。有人曾对放射线及马利兰进行比较，认为前者中数生存期为2.4年，后者为3.3年，且后者对维持血红蛋白水平的效果更好，故推荐马利兰为首选药物[4]。但从动物实验来看，马利兰可使动物不育[4]，并影响其子代的性腺发育，临床上长期服用马利兰可出现闭经。亦有报告孕妇使用马利兰后，婴儿有卵巢发育不全（该孕妇曾接受多种治疗）。总之马利兰对母亲及子代的影响还要继续观察。最近有人用单采白细胞法（Leucopheresis）治疗，可以短期内使白细胞总数下降，症状减轻，避免了药物及辐射对孕妇胎儿的不良影响。
急性白血病的治疗方法，近年来发展迅速，五十年代以前多采用输血及对症治疗，疗效很差，患者都在几个月内死亡。五十年代使用了细胞毒类及肾上腺皮质类固醇药物，疗效稍有提高。六十年代后由于细胞动力学的研究，采用了多种抗白血病化学药物联合治疗方案，合理进行诱导缓解，巩固、加强和维持治疗，加上对中枢神经系统白血病进行了有效防治措施，以及骨髓移植和免疫治疗等，使急性白血病的疗效明显提高，妊娠合并白血病的治疗方案与白血病的治疗方案基本相同，但应考虑药物对胎儿的影响。
肾上腺皮质类固醇能使实验动物的胚胎出现畸形已见有报道，但能否使人类胎儿发生畸形，则尚未被证实。临床报道孕妇用皮质激素后，新生儿有肾上腺皮质功能不足的表现，可用促肾上腺皮质激素治疗。孕妇用药时应注意发生妊娠中毒症的可能。
细胞毒类药物的动物实验证实，药物能通过胎盘影响胚胎，使胚胎死亡、产生畸形和影响发育[4]并和药物的种类、剂量及服用时间有关。Nicholson复习了使用过这种药物的185例孕妇的123例胎儿情况的文献，结论是：（1）甲氨喋呤致畸作用明显，故孕妇不能使用；（2）早孕期使用细胞毒类药物时，畸胎率为7.5%；（3）中、晚孕期使用细胞毒类药物时，畸形机会与普通妊娠相同；（4）使用细胞毒类药物后，40%的新生儿出生时体重低于正常；（5）使用过这些药物的母亲，她们的婴儿外表虽正常，亦应长期追踪观察[4]。目前大多数学者认为中、晚孕期进行抗白血病治疗是安全的，临床实践也证明孕妇能耐受大剂量化疗。我们复习了近几年11例妊娠合并急性白性病，其中8例曾经联合化疗，6例缓解，缓解期可达一年以上，均系正常分娩。未缓解的5例中，3例正常分娩，2例流产，均于产后（或流产后）死亡。由此看来，妊娠合并白血病的患者经联合化疗后不但病情改善，而且分娩顺利，分娩后生存期延长，婴儿绝大多数健康。但需长期观察婴儿，认为有可能出现生长迟缓，智力发育迟钝、不孕症及恶性肿瘤。对早孕期是否治疗，则争论较多，有人认为抗白血病治疗会影响胎儿；有人认为应积极治疗母亲，否则因孕妇病情不能缓解，对胎儿更不利[3]。Lilleyman复习32例早孕合并急性白血病患者的资料，18例接受了细胞毒类药物，50%的母亲分娩了足月健康的婴儿，10%发现有畸形。也有人对这些孕妇进行了染色体分析，在6例中有1例为C组三体型。综上所述，目前的倾向是对孕妇积极进行治疗，早孕期接受了化学治疗的妇女，如继续妊娠，亦可进行染色体追踪观察。
2、是否中止妊娠：国内外学者都一致认为患有慢性白血病的孕妇，不需要中止妊娠。对于急性白血病的孕妇是否中止妊娠，多年来争论很多，不少学者认为中止妊娠后，病情常恶化，易死亡，故反对中止妊娠。但也有不少学者认为对急性白血病孕妇，应立即中止妊娠。甚至有人还提出妊娠晚期时患者垂危，可做剖腹产来抢救胎儿。近年开展化疗后，不少学者认为可在化疗前作人工流产，而对中、晚期妊娠则认为不必干预。
六分娩时的处理
妊娠合并慢性白血病时，患者大多无明显症状，能安全分娩。急性白血病患者分娩时，分娩过程也正常，多数学者认为不必干扰。各种产科手术均应在有指征时进行，但应尽量避免不必要的手术操作，因创伤易有血肿，影响愈合[3，4]。手术操作需特别细致谨慎，同时输血及抗感染。分娩过程中如病情未控制，则出血和感染的机会必然增加。如病情已部分或完全缓解，则出血和感染的机会也大为减少。特别对产后出血要警惕，出血的原因一方面考虑白血病，同时也要考虑产科原因，如产道撕伤或胎盘、胎膜残留[3]。多数学者认为白血病患者分娩时容易出血，而且是持续性少量出血[4]，出血的机理认为是低纤维蛋白原及血小板减少所致。也有人认为是纤维蛋白溶解亢进所引起，因此发生弥漫性血管内凝血[3，4]。感染多发生在产褥期，多发部位为产道及肺部，常因败血症死亡，故产褥期发热时，应立即细菌培养以明确诊断，及时采用抗菌素[3]。
七产褥期的处理
不少急性白血病产妇，分娩后病情急速恶化，故产褥期应予严密观察，及时治疗。一般认为产褥期不宜喂奶，以后绝对避免再次妊娠。避孕的方法，不宜上环，以口服避孕药为宜，因同时可预防排卵期卵巢出血的可能（白血病女患者易发生这种并发症）。
为了更好地处理妊娠合并白血病，应注意以下几点：（1）普及血液病知识，提高对血液病的认识，早期诊断；（2）加强对白血病患者的登记管理工作，避免妊娠；（3）及时发现已妊娠的患者，情况允许时早期进行人工流产；（4）对继续妊娠的患者，及时进行抗白血病治疗，诱导缓解，并追踪观察其胎儿有无畸变，必要时采用安全有效的中止妊娠措施；（5）妊娠分娩过程中，应注意防止出血、感染；（6）对存活的母婴进行长期追踪观察。
参考文献
[1]武汉医学院第一附属医院血液病研究室：白血病，第1版，湖北人民出版社，1999.
[2]褚建新，等：我国白血病的流行病学，天津医药2002,10:323.
[3]EwingPA,WhittakerJA:Acuteleukemiainpregnancy.ObstetGynecol1990,42:245.
[4]MclainCRJr:Leukemiainpregnancy,inClinicalObstetricsGynecology,vol17,No4,p185,HarperRow,NewYork,1994.
[5]李继勋，等：白血病与妊娠（12例报告及文献复习）.中华血液学杂志19972:353.