抗疟机制论文_朱晓新,王继刚

导读:本文包含了抗疟机制论文开题报告文献综述、选题提纲参考文献及外文文献翻译,主要关键词:疟原虫,青蒿素,机制,突触,作用,耐药性,疟疾。

抗疟机制论文文献综述

朱晓新,王继刚[1](2019)在《青蒿素及其衍生物抗疟机制研究概况》一文中研究指出WHO的疟疾报告,2017年,估计在87个国家中存在2.19亿疟疾病例;死亡人数估计为43.5万例。每2分钟就有1名儿童死于疟疾。中国自2016年8月以来,未发生1例本土疟疾病例。青蒿素类药物对全球疟疾的控制起到了重要作用,现有的最佳治疗方法,特别是恶性疟治疗方法,仍是以青蒿素为基础的联合疗法。青蒿素全新的化学结构,改写了只有含N杂环的生物碱成分抗疟的历史。但青蒿素类药物的抗疟机制目前仍是久而未决的问题,大湄公河次区域的一些地区也出现了青蒿素耐药性现象,WHO因此发起了"紧急应对青蒿素耐药性"行动。深入探讨青蒿素类药物抗疟机制,不仅可以加深对药物的认识,而且对于指导合理用药、提高临床疗效、防止抗药株的产生、发现新的青蒿素抗疟组合以及拓宽其应用范围都有重要意义。青蒿素抗疟机理解释的难点可能在于青蒿素是原药(本身活性不强),激活和靶标都不确定。目前有关青蒿素类药物抗疟机制主要有以下假说:碳自由基假说、血红素靶标假说、肌内质网Ca~(2+)-ATP酶(钙泵)假说、线粒体靶标假说和血红素激活的多靶标假说。另外也有研究证明疟原虫的膜系结构、血红素聚合产物、一些特定蛋白、诱导疟原虫环状体休眠/沉默、自噬相关蛋白18(ATG18)都可能是青蒿素类药物的作用靶标。但这些假说尚不能单独、完全解释青蒿素的抗疟机制。由于疟原虫的主要致病阶段是红细胞内期的裂体增殖期。下一步的研究工作,除进一步证实上述假说外,可以根据青蒿素选择性杀灭处于红内期的疟原虫、针对疟原虫的膜系结构(表膜-线粒体功能)、疟原虫顶质体内的"蓝藻型"铁代谢通路、染虫红细胞表面膜蛋白、染虫红细胞表面膜离子通道和染虫红细胞改生物力学特征等方面开展研究工作。(本文来源于《中国药理学与毒理学杂志》期刊2019年09期)

徐文慧[2](2019)在《双氢青蒿素抗疟机制》一文中研究指出据2018年WHO发布的《世界疟疾报告》估计,2017年全世界共发生2.19亿例疟疾,全球有43.5万人死于疟疾,而2016年全球共有2.16亿疟疾病例,约44.5万人死于疟疾,消除疟疾仍然是一个严峻挑战。目前发现有五种疟原虫会使人类感染疟疾,包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、叁日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)及诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。其中恶性疟原虫引发的疟疾危害最大,死亡率最高。据2018年《世界疟疾报告》,恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲最流行的疟疾寄生虫,占2017年估计疟疾病例总数的92%。以青蒿素为基础的联合疗法是疟疾治疗的主要方法。青蒿素及其衍生物在疟疾治疗上挽救了全球数百万人的生命,但是其抗疟机制仍有待于进一步阐明。对青蒿素抗疟机制的研究不仅有助于青蒿素及其衍生物的合理利用,也有利于基于机制协同的联合应用,降低青蒿素类化合物的耐药问题,同时也会促进类似机制抗疟新药的筛选和研发。众所周知,青蒿素类化合物的激活主要依赖于血红素或者亚铁,产生活性氧及其他自由基。近几年,在肿瘤学研究中发现,青蒿素及其衍生物能诱导肿瘤细胞铁死亡(ferroptosis),青蒿素及其衍生物是铁死亡的诱导剂;但是,其抗疟机制中是否有铁死亡的参与,尚未见报导。铁死亡是近年新发现的一种调节性细胞死亡模式,在形态学、基因学、生物化学特征方面与传统凋亡、坏死、自噬等死亡模式存在显着差异,本质表现为Fe2+依赖的脂质过氧化物超限蓄积导致的细胞质膜损伤。由于疟原虫与肿瘤细胞等在生物学上明显不同,铁死亡是否为恶性疟原虫的一种死亡方式,青蒿素类药物是否诱导恶性疟原虫铁死亡,哪些环节是主要靶点,均值得论证和探讨。目的研究铁死亡是否为恶性疟原虫死亡的一种方式,铁死亡是否是双氢青蒿素抗疟机制中的一个重要通路,并探索其深层机制。方法通过恶性疟原虫体外抑制实验,研究铁死亡诱导剂(erastin(ERA)、RSL3、索拉菲尼(SOR))和抑制剂(liproxstatin-1,去铁胺(DFO))对恶性疟原虫增殖的影响,双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)与铁死亡诱导剂和抑制剂联用对恶性疟原虫增殖的影响,其中重点考察了双氢青蒿素与铁死亡抑制剂(liproxstatin-1,Lip-1)联用对恶性疟原虫增殖的影响。用流式细胞术检测铁死亡两个关键指标即细胞内动态铁池和膜脂质过氧化物,考察双氢青蒿素、铁死亡诱导剂作用于恶性疟原虫后,对细胞内动态铁池和膜脂质过氧化物的影响,以及双氢青蒿素与铁死亡抑制剂(liproxstatin-1,去铁胺)共同作用于恶性疟原虫后,对细胞内动态铁池和膜脂质过氧化物的影响。由于铁死亡最终导致Fe2+依赖的膜脂质过氧化物的增多,涉及到两个方面:一是亚铁浓度升高的原因,二是膜脂质过氧化。用脂质组学技术,分析不同剂量的双氢青蒿素作用后质膜系统中脂质的变化,研究膜脂质过氧化物增多的分子水平的机制。用RT-PCR技术,分析不同剂量的双氢青蒿素作用于恶性疟原虫后,疟原虫铁硫簇蛋白和铁硫簇装配通路等相关基因的表达水平变化,研究亚铁水平升高的深层原因。结果1、铁死亡诱导剂可剂量依赖性地诱导恶性疟原虫死亡。通过恶性疟原虫体外抑制实验发现,DHA单独作用于恶性疟原虫72 h后,DHA能有效杀灭疟原虫,并随着剂量增加,抗疟效果增加,其IC50为4.37±0.82nM。铁死亡诱导剂ERA,RSL3,SOR单独作用于恶性疟原虫72 h后,均能显着杀灭恶性疟原虫,且与剂量正相关,其IC50分别为 6.40±0.67 μM,4.87±0.26 μ和 12.40±0.82 μM。2、铁死亡诱导剂与双氢青蒿素联合作用于恶性疟原虫后显示出协同或者相加的效果,上述发现为青蒿素类联合用药抗疟提供了一种新思路。从DHA/ERA间的剂量效应结果发现,在抗疟药效为40-90%时观察到DHA/ERA间的协同或者相加效应。从DHA/RSL3间的剂量效应结果发现,DHA与RSL3的联用后在50-90%之间显示相加或者协同性。从DHA/SOR间的剂量效应结果发现,DHA与SOR的组合在30-90%时显示相加或协同的抗疟作用。3、铁死亡抑制剂可降低双氢青蒿素的抗疟效果。DFO在一定剂量水平下能降低DHA抗疟作用,在10-90%的抗疟效果下观察到DHA/DFO的拮抗作用。与仅使用DHA或DFO处理相比,DHA/DFO的组合处理使DHA的抗疟作用降低,尤其是在低剂量的时候拮抗效果明显。Lip-1在所有剂量水平下均降低DHA的抗疟作用,DHA与Lip-1的组合在10-90%显示拮抗效果。虽然单用Lip-1,在超大剂量时对恶性疟原虫有损害(可能是非特异性的毒性)作用,但在无毒剂量下与双氢青蒿素联用均可阻断和拮抗其抗疟作用。用DHA(4.4 nM)预处理恶性疟原虫1小时或2小时,无毒剂量下的Lip-1仍然可以大部分阻断DHA的抗疟作用。DHA(20、40nM)与不同浓度的无毒剂量的Lip-1共同作用,发现Lip-1可以在高浓度的DHA中以不同浓度显着降低其对恶性疟原虫体外生长的抑制作用;在与致死剂量的DHA(20、40nM)联合作用恶性疟原虫72小时后,一定剂量的Lip-1也可以挽救20-50%的疟原虫;Lip-1(2.35 μM)与不同浓度的DHA共同作用发现,随着DHA剂量增大,Lip-1对DHA抗疟效果的阻断作用越来越弱,但还是会有少量疟原虫存活。4、对于铁死亡2大核心指标,细胞内自由Fe2+和膜脂质过氧化物,DHA与铁死亡诱导剂具有相似的作用特征,即同时升高恶性疟原虫细胞内亚铁离子和膜脂质过氧化物水平;反之亦然,铁死亡抑制剂能降低DHA诱导的恶性疟原虫内亚铁离子和膜脂质过氧化物浓度的升高。与铁死亡诱导剂处理类似,DHA(40-200 nM)以浓度依赖性方式显着增强滋养体阶段恶性疟原虫细胞内亚铁和膜脂质过氧化物水平。ERA(3.5-3500μM),RSL3(50-250 μM)和SOR(6-600 μM)处理也有效增强恶性疟原虫细胞中的亚铁和膜脂质过氧化物水平。DHA杀疟具有与铁死亡诱导剂相似的特征,细胞内亚铁浓度的变化比膜脂质过氧化物的变化更严重。DHA同时增强疟原虫细胞中的亚铁和膜脂质过氧化物水平,而细胞内亚铁浓度的增加和膜脂质过氧化物的增加是铁死亡的主要特征。铁死亡抑制剂能降低DHA诱导的恶性疟原虫内亚铁和膜脂质过氧化物浓度的升高,所有剂量水平的DFO/Lip-1均能抑制DHA(20、40nM)诱导的亚铁和膜脂质过氧化物的升高。DFO以浓度依赖性方式显着降低疟原虫内非血红素亚铁,然后阻断膜脂质过氧化物的积累。Lip-1以浓度依赖性方式显着降低疟原虫内膜脂质过氧化物。因此,DFO和Lip-1均能降低DHA诱导的疟原虫内亚铁和膜脂质过氧化物的升高。5、脂质组学研究结果显示DHA确实能影响恶性疟原虫膜脂质代谢。将恶性疟原虫样本在高分辨质谱上分别做了正负离子两次扫描,负离子模式共计得到270种脂质分子,其中DHA作用后脂质变化1倍以上的脂质有8种,主要变化脂质包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)。正离子模式共计得到191种脂质分子,其中DHA作用后脂质变化1倍以上的脂质有13种,主要变化脂质包括磷脂酰胆碱(PC)、鞘磷脂(SM)、甘油叁酯(TG)。恶性疟原虫经DHA作用后,从正负离子模式中共检测到有21种脂质含量发生变化,占被检测脂质总数的4.5%左右,其中含量降低较明显的4种膜脂质,3种属磷脂酰胆碱,1种为磷脂酰丝氨酸类,前者常定位于膜双脂层的外层,后者常定位于内层,它们均是含有十八碳的二、叁或四烯酸,是易受亚铁离子攻击的对象。6、DHA能显着影响恶性疟原虫一些铁硫簇蛋白的表达。以滋养体期恶性疟原虫为材料,通过RT-PCR实验检测了 45个恶性疟原虫3D7铁硫簇蛋白相关基因,其中铁硫簇蛋白基因31个,铁硫簇装配通路基因14个。DHA作用后表达变化基因44个,没有明显变化基因1个。表达变化基因中基因上调11个,下调22个,出现低剂量下调高剂量上调基因11个。DHA主要影响顶质体、线粒体铁硫簇装配通路及顶质体、线粒体、细胞核和细胞质、部位不定的铁硫簇蛋白。DHA对顶质体、线粒体、细胞核和细胞质铁硫簇蛋白有一定影响,与剂量有关,能下调顶质体脂肪酸合成通路LipA、LipB等基因,对线粒体IRP、ISD、ATF等基因有调控作用。DHA对细胞核和细胞质铁硫蛋白基因影响较大,对部位不确定的DRE2、DLS等基因有调控作用。因此,DHA可能通过调节铁硫簇蛋白及其装配通路,引起恶性疟原虫细胞内亚铁离子的升高,为进一步阐明青蒿素调节铁代谢的深层机制提供了前期基础。结论铁死亡是诱导恶性疟原虫死亡的一种重要方式,也是双氢青蒿素抗疟机制中的一个重要通路。(本文来源于《中国中医科学院》期刊2019-05-24)

郑文琪,苏秀兰[3](2018)在《抗菌肽的抗疟原虫活性及作用机制的研究进展》一文中研究指出抗菌肽是广泛存在于生物体内的一类小分子多肽,是生物固有免疫系统的重要组成部分。抗菌肽能够有效杀灭细菌,对真菌、病毒、寄生虫甚至肿瘤细胞也有一定的杀伤作用。研究证实,抗菌肽可通过基于细胞膜的膜攻击以及胞内杀伤两种机制抑制不同阶段疟原虫的生长,且疟原虫对抗菌肽不易产生耐药性,使其具有重要的抗疟价值。目前,被分离和鉴定的具有抗疟作用的抗菌肽有多种,其中作用于疟原虫红细胞内期的抗菌肽有dermaseptins及其衍生物dermaseptin S3、 dermaseptin S4,天蚕素B及其衍生物SB鄄37、 Shiva鄄1,防御素DefMT2、 DefMT3与DefMT5等;作用于疟原虫有性生殖阶段的抗菌肽主要有duramycin、蜂毒肽、 TP10与Vida1~Vida3等。本文综述了近年来有关抗菌肽对疟原虫的抑制作用及其抗疟原虫机制的研究进展。(本文来源于《中国寄生虫学与寄生虫病杂志》期刊2018年06期)

王宇彤,邵钰柔,陈利娜,朱永平,王继刚[4](2018)在《青蒿素抗疟作用机制研究进展》一文中研究指出青蒿素及其衍生物是临床上用于治疗疟疾的一线药物,在疟疾的治疗中发挥着重要的作用,挽救了千万人的生命。2015年屠呦呦因发现青蒿素而获得诺贝尔医学或生理学奖,致使青蒿素在多年之后又重新获得了人们的关注。虽然自青蒿素发现之后,人们对于青蒿素抗疟机制的研究一直没有停止,但是直到现在,青蒿素作用于恶性疟原虫的分子机理仍然存在争议,主要体现在青蒿素的激活剂来源以及青蒿素在疟原虫中的蛋白靶点。另外,2008年以来,陆续有报导表明出现了具有青蒿素耐药性的疟原虫株,基于临床上对于青蒿素的依赖性,青蒿素耐药疟原虫株的传播将会造成严重的后果。因此,加快青蒿素作用机制研究以及进一步研究疟原虫青蒿素耐药因素变得迫在眉睫。在本篇综述中,我们总结了青蒿素机制研究中具有代表性的成果,主要包括青蒿素激活剂来源的研究、青蒿素作用靶点的研究以及青蒿素耐药机制的研究。(本文来源于《世界科学技术-中医药现代化》期刊2018年08期)

杨美君,于家瀛,郄舒楠,罗薇,李学强[5](2018)在《青蒿素类药物的抗疟机制及耐药性产生研究进展》一文中研究指出青蒿素类药物作为抗疟特效药,其特殊分子骨架和过氧基在抗疟中起着关键作用。通过损伤虫体的器膜、诱导蛋白变性、抑制ATP蛋白6(Pf ATP6)活性等方式杀灭疟原虫。恶性疟原虫基因序列的突变和长期不规范用药均会使其产生耐药性。本文依据文献报道,对世界关于青蒿素类药物抗疟机制、耐药性的产生原因作一综述。(本文来源于《广州医药》期刊2018年02期)

[6](2016)在《新加坡揭示抗疟药青蒿素的作用机制,可对100多种蛋白质发生作用》一文中研究指出据2015年12月23日《科技日报》援引报道,新加坡国立大学林青松和他的研究团队利用一种有化学标记的青蒿素类似物进行的研究发现,有124种蛋白质会被激活后的青蒿素结合,而且这种结合是无法逆转的。其中很多蛋白质均参与了寄生虫必需的生物过程,这解释了为什么青蒿素是如此有效的一种药物。研究还表明,血红素是提供激活青蒿素所需的铁的主要来源。(本文来源于《生物学教学》期刊2016年05期)

奇妙[7](2016)在《中国留学生揭秘青蒿素抗疟机制》一文中研究指出[本刊讯]疟疾是一种由寄生虫感染引起的恶性疾病。世界卫生组织估计每年约2亿人遭感染,66万人死于疟疾,绝大多数受害者是不到5岁的孩子,受到疟疾威胁的人口多达32亿。疟原虫感染人体后会像吸血鬼般在短时间内吃掉人体内80%的红细胞,威胁患者生命。由于作为治疗疟疾最有效的药物——青蒿素得到广泛应用,使(本文来源于《科学》期刊2016年01期)

钟伟[8](2014)在《抗疟药甲氟喹对神经病理性疼痛发生的预防作用及机制研究》一文中研究指出神经病理性疼痛是由神经受损而引发的慢性疼痛。该疾病的一个关键机制为前扣带皮层(The anterior cingulate cortex, ACC)神经元之间的突触联系过度强化。研究表明,在神经受损初期通过药物(如NMDA受体、cAMP阻断剂)阻止ACC可塑性的诱导能有效防止该疾病的发生。但这些药物毒副作用较大、而不能应用于临床。因此,寻求毒副作用小、且能有效阻断与该疾病形成过程中可塑性变化意义重大。我们注意到临床抗疟疾药物甲氟喹的一个作用靶点为神经元的电突触连接蛋白36 (Connexin 36, Cx36),且能跨血脑屏障。由于电突触偶联是神经可塑性所依赖的神经网络同步化及兴奋度的神经基础之一,因此,在神经受损初期,给予甲氟喹可能可以通过阻断Cx36的活动而阻断ACC可塑性的诱导,进而预防神经病理性疼痛的发生。我们发现,在大鼠上系统应用电突触阻断剂甲氟喹或者缝隙连接的广谱阻断剂生胃酮均能有效预防神经病理性疼痛发生:在坐骨神经慢性结扎(The chronic constriction injury of the sciatic nerve, CCI)以及坐骨神经分支损伤(The spared nerve injury, SNI)动物模型建立的早期腹腔注射或ACC局部埋管导入该两种药物之一,均能显着提升动物机械痛及热痛的阈值,且该效果可长期(1月以上)维持;通过RNA干扰使ACC区域Cx36表达下调也可产生同样的预防效果。我们研究发现临床药物甲氟喹可有效预防神经病理性疼痛的发生,且作用机制与阻断电突触活动密切相关。研究结果为该疾病发生的临床预防手段,以及其潜在作用靶点的神经机制研究提供了新的启发。(本文来源于《华东师范大学》期刊2014-05-01)

罗丹,刘伟光,杨亚明[9](2014)在《青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展》一文中研究指出青蒿素作为重要的抗疟药物,因其抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点,成为目前全球抗疟的主要药物,虽然在泰柬边境地区已出现了青蒿素耐药性,但就目前全球各地使用青蒿素及其衍生物为基础的联合疗法(ACT)疗效来看仍能达到90%以上,因此必须对刚刚出现的青蒿素耐药性现象迅速采取遏制行动。本文主要通过描述青蒿素的抗疟机制,讨论其耐药性机制,以及对青蒿素的发展前景作一综述。(本文来源于《中国医学创新》期刊2014年09期)

于莎莎,王英,艾国平[10](2013)在《TEP1分子在按蚊抗疟原虫感染中作用机制的研究进展》一文中研究指出疟疾依然是目前危害人类健康的重要传染病之一,按蚊是其主要的传播媒介。蚊媒传播阻断一直都是非常重要可行的防治疟疾方法,了解其抵御疟原虫入侵的免疫防御机制有利于疟疾的控制,同时也为研究新的防治手段提供理论依据和指导。蚊作为一种昆虫,主要依赖天然免疫防御抵(本文来源于《热带病与寄生虫学》期刊2013年03期)

抗疟机制论文开题报告

(1)论文研究背景及目的

此处内容要求:

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景,再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题,并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例:

据2018年WHO发布的《世界疟疾报告》估计,2017年全世界共发生2.19亿例疟疾,全球有43.5万人死于疟疾,而2016年全球共有2.16亿疟疾病例,约44.5万人死于疟疾,消除疟疾仍然是一个严峻挑战。目前发现有五种疟原虫会使人类感染疟疾,包括恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、叁日疟原虫(Plasmodium malariae)、卵形疟原虫(Plasmodiumovale)、间日疟原虫(Plasmodium vivax)及诺氏疟原虫(Plasmodium knowlesi)。其中恶性疟原虫引发的疟疾危害最大,死亡率最高。据2018年《世界疟疾报告》,恶性疟原虫是撒哈拉以南非洲最流行的疟疾寄生虫,占2017年估计疟疾病例总数的92%。以青蒿素为基础的联合疗法是疟疾治疗的主要方法。青蒿素及其衍生物在疟疾治疗上挽救了全球数百万人的生命,但是其抗疟机制仍有待于进一步阐明。对青蒿素抗疟机制的研究不仅有助于青蒿素及其衍生物的合理利用,也有利于基于机制协同的联合应用,降低青蒿素类化合物的耐药问题,同时也会促进类似机制抗疟新药的筛选和研发。众所周知,青蒿素类化合物的激活主要依赖于血红素或者亚铁,产生活性氧及其他自由基。近几年,在肿瘤学研究中发现,青蒿素及其衍生物能诱导肿瘤细胞铁死亡(ferroptosis),青蒿素及其衍生物是铁死亡的诱导剂;但是,其抗疟机制中是否有铁死亡的参与,尚未见报导。铁死亡是近年新发现的一种调节性细胞死亡模式,在形态学、基因学、生物化学特征方面与传统凋亡、坏死、自噬等死亡模式存在显着差异,本质表现为Fe2+依赖的脂质过氧化物超限蓄积导致的细胞质膜损伤。由于疟原虫与肿瘤细胞等在生物学上明显不同,铁死亡是否为恶性疟原虫的一种死亡方式,青蒿素类药物是否诱导恶性疟原虫铁死亡,哪些环节是主要靶点,均值得论证和探讨。目的研究铁死亡是否为恶性疟原虫死亡的一种方式,铁死亡是否是双氢青蒿素抗疟机制中的一个重要通路,并探索其深层机制。方法通过恶性疟原虫体外抑制实验,研究铁死亡诱导剂(erastin(ERA)、RSL3、索拉菲尼(SOR))和抑制剂(liproxstatin-1,去铁胺(DFO))对恶性疟原虫增殖的影响,双氢青蒿素(dihydroartemisinin,DHA)与铁死亡诱导剂和抑制剂联用对恶性疟原虫增殖的影响,其中重点考察了双氢青蒿素与铁死亡抑制剂(liproxstatin-1,Lip-1)联用对恶性疟原虫增殖的影响。用流式细胞术检测铁死亡两个关键指标即细胞内动态铁池和膜脂质过氧化物,考察双氢青蒿素、铁死亡诱导剂作用于恶性疟原虫后,对细胞内动态铁池和膜脂质过氧化物的影响,以及双氢青蒿素与铁死亡抑制剂(liproxstatin-1,去铁胺)共同作用于恶性疟原虫后,对细胞内动态铁池和膜脂质过氧化物的影响。由于铁死亡最终导致Fe2+依赖的膜脂质过氧化物的增多,涉及到两个方面:一是亚铁浓度升高的原因,二是膜脂质过氧化。用脂质组学技术,分析不同剂量的双氢青蒿素作用后质膜系统中脂质的变化,研究膜脂质过氧化物增多的分子水平的机制。用RT-PCR技术,分析不同剂量的双氢青蒿素作用于恶性疟原虫后,疟原虫铁硫簇蛋白和铁硫簇装配通路等相关基因的表达水平变化,研究亚铁水平升高的深层原因。结果1、铁死亡诱导剂可剂量依赖性地诱导恶性疟原虫死亡。通过恶性疟原虫体外抑制实验发现,DHA单独作用于恶性疟原虫72 h后,DHA能有效杀灭疟原虫,并随着剂量增加,抗疟效果增加,其IC50为4.37±0.82nM。铁死亡诱导剂ERA,RSL3,SOR单独作用于恶性疟原虫72 h后,均能显着杀灭恶性疟原虫,且与剂量正相关,其IC50分别为 6.40±0.67 μM,4.87±0.26 μ和 12.40±0.82 μM。2、铁死亡诱导剂与双氢青蒿素联合作用于恶性疟原虫后显示出协同或者相加的效果,上述发现为青蒿素类联合用药抗疟提供了一种新思路。从DHA/ERA间的剂量效应结果发现,在抗疟药效为40-90%时观察到DHA/ERA间的协同或者相加效应。从DHA/RSL3间的剂量效应结果发现,DHA与RSL3的联用后在50-90%之间显示相加或者协同性。从DHA/SOR间的剂量效应结果发现,DHA与SOR的组合在30-90%时显示相加或协同的抗疟作用。3、铁死亡抑制剂可降低双氢青蒿素的抗疟效果。DFO在一定剂量水平下能降低DHA抗疟作用,在10-90%的抗疟效果下观察到DHA/DFO的拮抗作用。与仅使用DHA或DFO处理相比,DHA/DFO的组合处理使DHA的抗疟作用降低,尤其是在低剂量的时候拮抗效果明显。Lip-1在所有剂量水平下均降低DHA的抗疟作用,DHA与Lip-1的组合在10-90%显示拮抗效果。虽然单用Lip-1,在超大剂量时对恶性疟原虫有损害(可能是非特异性的毒性)作用,但在无毒剂量下与双氢青蒿素联用均可阻断和拮抗其抗疟作用。用DHA(4.4 nM)预处理恶性疟原虫1小时或2小时,无毒剂量下的Lip-1仍然可以大部分阻断DHA的抗疟作用。DHA(20、40nM)与不同浓度的无毒剂量的Lip-1共同作用,发现Lip-1可以在高浓度的DHA中以不同浓度显着降低其对恶性疟原虫体外生长的抑制作用;在与致死剂量的DHA(20、40nM)联合作用恶性疟原虫72小时后,一定剂量的Lip-1也可以挽救20-50%的疟原虫;Lip-1(2.35 μM)与不同浓度的DHA共同作用发现,随着DHA剂量增大,Lip-1对DHA抗疟效果的阻断作用越来越弱,但还是会有少量疟原虫存活。4、对于铁死亡2大核心指标,细胞内自由Fe2+和膜脂质过氧化物,DHA与铁死亡诱导剂具有相似的作用特征,即同时升高恶性疟原虫细胞内亚铁离子和膜脂质过氧化物水平;反之亦然,铁死亡抑制剂能降低DHA诱导的恶性疟原虫内亚铁离子和膜脂质过氧化物浓度的升高。与铁死亡诱导剂处理类似,DHA(40-200 nM)以浓度依赖性方式显着增强滋养体阶段恶性疟原虫细胞内亚铁和膜脂质过氧化物水平。ERA(3.5-3500μM),RSL3(50-250 μM)和SOR(6-600 μM)处理也有效增强恶性疟原虫细胞中的亚铁和膜脂质过氧化物水平。DHA杀疟具有与铁死亡诱导剂相似的特征,细胞内亚铁浓度的变化比膜脂质过氧化物的变化更严重。DHA同时增强疟原虫细胞中的亚铁和膜脂质过氧化物水平,而细胞内亚铁浓度的增加和膜脂质过氧化物的增加是铁死亡的主要特征。铁死亡抑制剂能降低DHA诱导的恶性疟原虫内亚铁和膜脂质过氧化物浓度的升高,所有剂量水平的DFO/Lip-1均能抑制DHA(20、40nM)诱导的亚铁和膜脂质过氧化物的升高。DFO以浓度依赖性方式显着降低疟原虫内非血红素亚铁,然后阻断膜脂质过氧化物的积累。Lip-1以浓度依赖性方式显着降低疟原虫内膜脂质过氧化物。因此,DFO和Lip-1均能降低DHA诱导的疟原虫内亚铁和膜脂质过氧化物的升高。5、脂质组学研究结果显示DHA确实能影响恶性疟原虫膜脂质代谢。将恶性疟原虫样本在高分辨质谱上分别做了正负离子两次扫描,负离子模式共计得到270种脂质分子,其中DHA作用后脂质变化1倍以上的脂质有8种,主要变化脂质包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、心磷脂(CL)。正离子模式共计得到191种脂质分子,其中DHA作用后脂质变化1倍以上的脂质有13种,主要变化脂质包括磷脂酰胆碱(PC)、鞘磷脂(SM)、甘油叁酯(TG)。恶性疟原虫经DHA作用后,从正负离子模式中共检测到有21种脂质含量发生变化,占被检测脂质总数的4.5%左右,其中含量降低较明显的4种膜脂质,3种属磷脂酰胆碱,1种为磷脂酰丝氨酸类,前者常定位于膜双脂层的外层,后者常定位于内层,它们均是含有十八碳的二、叁或四烯酸,是易受亚铁离子攻击的对象。6、DHA能显着影响恶性疟原虫一些铁硫簇蛋白的表达。以滋养体期恶性疟原虫为材料,通过RT-PCR实验检测了 45个恶性疟原虫3D7铁硫簇蛋白相关基因,其中铁硫簇蛋白基因31个,铁硫簇装配通路基因14个。DHA作用后表达变化基因44个,没有明显变化基因1个。表达变化基因中基因上调11个,下调22个,出现低剂量下调高剂量上调基因11个。DHA主要影响顶质体、线粒体铁硫簇装配通路及顶质体、线粒体、细胞核和细胞质、部位不定的铁硫簇蛋白。DHA对顶质体、线粒体、细胞核和细胞质铁硫簇蛋白有一定影响,与剂量有关,能下调顶质体脂肪酸合成通路LipA、LipB等基因,对线粒体IRP、ISD、ATF等基因有调控作用。DHA对细胞核和细胞质铁硫蛋白基因影响较大,对部位不确定的DRE2、DLS等基因有调控作用。因此,DHA可能通过调节铁硫簇蛋白及其装配通路,引起恶性疟原虫细胞内亚铁离子的升高,为进一步阐明青蒿素调节铁代谢的深层机制提供了前期基础。结论铁死亡是诱导恶性疟原虫死亡的一种重要方式,也是双氢青蒿素抗疟机制中的一个重要通路。

(2)本文研究方法

调查法:该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法:用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法:通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法:通过调查文献来获得资料,从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法:依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法:对研究对象进行“质”的方面的研究,这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法:通过具体的数字,使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法:运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法:这是社会科学用来分析社会现象的一种方法,从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法:通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

抗疟机制论文参考文献

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论文知识图

青蒿素的结构式恶性疟原虫在人体和按蚊中的生命周期...化合物28~30的结构式化合物22~26的结构式青蒿素及其衍生物的抗疟调控机制之一...抗药性形成不同阶段图谱(AvihuH.Yon...

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抗疟机制论文_朱晓新,王继刚
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