基于网络模型的基因及细胞协同模式发现

论文摘要

细胞在生物体内的正常功能依赖于基因（或蛋白质）之间复杂有序的交互与协作,而这种协作关系不仅体现在细胞内,也体现在细胞间。对于正常组织或器官而言,基因间和细胞间的协作与通信为其行使正常功能提供了保障。当个别基因由于突变或其它异常因素导致不能发挥正常功能时,与其协作的基因可能成为“替补队员”协助其完成使命。然而,疾病细胞（如癌细胞）也正是利用基因间或细胞间的协作机制,帮助其快速生长、增殖或免疫逃逸等。通过药物治疗后,疾病细胞仍可以利用基因间的复杂关系产生耐药性。为了获得持久有效的治疗效果,药物需要同时靶向多条致病通路发挥作用。目前,组合治疗的开发主要依赖于现有药物的靶标组合筛选。然而,这些靶标仅代表人类蛋白质组的一小部分。为了发现新的组合治疗靶标,系统性地识别具有协同效应的关键调控因子是一种有效的策略。本文提出了一种基于网络可控性理论的算法OptiCon,用于识别基因调控网络中最优控制节点及其协同组合,作为组合治疗的候选靶标。这些最优控制节点对网络中失调基因施加最大控制,但对未受疾病扰动的基因施加最小控制。因此,靶向这些最优控制节点可以最大限度地纠正基因的异常,并可能使副作用降至最低。将OptiCon算法应用于三种癌症,发现68%的最优控制节点是已知的癌症药物靶标,或是在特定癌症类型的发生发展中起着关键作用。它们之间所预测的协同效应也得到了复发突变的癌症驱动基因、疾病特异性和临床相关的合成致死相互作用以及基于CRISPR-Cas9的细胞生长试验的验证和支持。此外,还发现了由协同调控因子控制的串扰通路中有相当一部分基因参与了共调控子网之间的密集相互作用,并与耐药性紧密关联。从更广泛的意义上讲,OptiCon算法为系统性地识别新的协同调控因子组合提供了通用的计算框架。基因之间的协同模式不仅体现在细胞内,也体现在由多细胞类型构成的组织微环境中。在正常微环境中,不同类型的细胞之间通过基因（或蛋白质）进行通信与协作,维持着微环境的稳态。然而,在疾病微环境（如肿瘤微环境）中,疾病细胞通过“伪装”等手段与免疫细胞进行交流,导致免疫逃逸,从而诱导疾病产生或恶化。本文提出了一种基于网络模型的细胞通信模式挖掘算法Comet,用于识别不同类型细胞之间的通信基因模块。通过利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据,首先对配体及其同源受体发生相互作用的可能性进行评分。其次,通过计算两种细胞类型中基因间的互信息构建细胞内基因网络,并结合配体-受体相互作用得到集成基因网络。在该网络中进行斯坦纳森林搜索,得到两种细胞类型间的通信基因模块。将Comet算法应用于三种组织微环境的scRNA-seq数据中,发现黑色素肿瘤细胞和T细胞间的通信基因模块不仅包含促进T细胞免疫应答的共刺激信号,还包含抑制T细胞发挥正常免疫功能的共抑制信号。胰岛α、β和δ细胞间用于维持血糖平衡的重要基因相互作用也包含在它们之间的通信基因模块中。更重要的是,利用来自视觉皮层内皮细胞和小胶质细胞的高通量单细胞空间转录组数据发现,细胞通信模块中的基因在空间相距较近的细胞间比相距较远的细胞间具有更强的表达相关性,从而系统性地验证了Comet算法的有效性。综上所述,OptiCon算法用于发现生物分子网络中基因协同模式,而Comet算法用于发现组织微环境中不同类型细胞间的通信模式,能够绘制出较为完整的细胞间通信基因网络。因此,结合OptiCon和Comet算法将有望开发出新型组合治疗方法,同时靶向疾病细胞和微环境中与其紧密关联的基质或免疫细胞,从而有效对抗耐药性,防止疾病复发。

论文目录

摘要

ABSTRACT

符号对照表

缩略语对照表

第一章绪论

1.1 研究背景与意义

1.2 研究现状及存在问题

1.2.1 研究现状分析

1.2.2 存在的问题

1.2.3 研究思路

1.3 本文研究内容及组织结构

1.3.1 主要贡献

1.3.2 论文组织结构

第二章基于网络可控性理论的基因协同模式发现

2.1 引言

2.2 关键调控因子及其协同组合识别方法

2.2.1 网络可控性理论基础

2.2.2 关键调控因子及其协同组合识别

2.3 基因网络中关键调控因子的识别

2.3.1 基因调控网络构建

2.3.2 基因控制区域定义

2.3.3 最优控制节点识别

2.3.4 关键调控因子评价指标

2.4 关键调控因子间协同模式的识别

2.4.1 最优控制节点协同组合识别

2.4.2 关键调控因子协同组合评价指标

2.5 实验结果验证和分析

2.5.1 实验数据

2.5.2 三种癌症的最优控制节点

2.5.3 关键调控因子识别算法比较

2.5.4 三种癌症的OCN协同组合

2.5.5 关键调控因子协同组合识别算法比较

2.5.6 基于CRISPR-Cas9双基因敲除试验验证

2.5.7 串扰基因及其耐药性关联分析

2.5.8 OCN协同组合生存分析

2.6 Opti Con算法的扩展应用

2.6.1 胃癌三阶段的最优控制节点分析

2.6.2 胃癌三阶段的最优控制区域分析

2.6.3 儿童神经母细胞瘤的最优控制节点及耐药性关联分析

2.6.4 黑色素瘤药物的协同组合靶标分析

2.7 本章小结

第三章基于单细胞转录组数据的细胞通信模式发现

3.1 引言

3.2 不同类型细胞间通信模块识别算法

3.2.1 不同类型细胞间互通话得分

3.2.2 不同类型细胞间集成基因网络构建

3.2.3 细胞间通信基因模块识别

3.2.4 通信基因模块评价指标

3.2.5 基于单细胞空间转录组数据的通信基因模块评估方法

3.3 实验结果验证和分析

3.3.1 实验数据

3.3.2 大脑视觉皮层中内皮细胞与小胶质细胞间通信基因模块

3.3.3 黑色素瘤中肿瘤细胞与T细胞间通信基因模块

3.3.4 胰腺微环境中细胞间通信基因模块

3.4 本章小结

第四章总结与展望

4.1 本文工作总结

4.2 下一步的研究工作

参考文献

致谢

作者简介

文章来源

类型: 博士论文

作者: 胡宇轩

导师: 高琳

关键词: 网络模型,网络医学,协同作用,细胞通信,组合治疗,模式发现,算法

来源: 西安电子科技大学

年度: 2019

分类: 基础科学

专业: 生物学

单位: 西安电子科技大学

分类号: Q811.4

DOI: 10.27389/d.cnki.gxadu.2019.003116

总页数: 124

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