（湖南省人民医院肾内科；湖南长沙410016）
【摘要】尿毒症瘙痒症严重影响慢性肾脏病患者的生活质量，甚至引起抑郁症，增加患者的住院率及远期病死率。目前其发病机制尚未完全明确，本文介绍了皮肤干燥、免疫炎症假说、血浆组胺与甲状旁腺激素水平升高、阿片类物质假说、透析相关性瘙痒、离子代谢紊乱、糖基化产物学说及周围神经病变营养不良等尿毒症瘙痒症的可能发病机制。
【关键词】尿毒症；瘙痒症；发病机制
皮肤瘙痒是慢性肾脏病（CKD）患者最常见的皮肤并发症，是终末期肾脏病死亡的独立预测因素，其发病率在透析前为15%～49%，透析后高达50%～90%[1]，与患者的生活质量相关，增加尿毒症患者的住院率及远期病死率[2]。本文总结了国内外对尿毒症瘙痒症发病机制的研究进展，现综述如下。
1.皮肤干燥导致瘙痒症
研究发现，尿毒症患者可出现皮肤皮脂腺和汗腺萎缩、角质层pH升高、外分泌功能障碍、表皮中维生素A浓度升高等改变，均可导致皮肤水分减少，引起皮肤干燥脱屑、瘙痒。故尿毒症血液透析患者较正常人更容易出现皮肤干燥，而且皮肤干燥范围更广，程度更重，合并瘙痒症的患者则更加突出[3]。以上提示皮肤干燥也可能是尿毒症瘙痒症的发病机制之一。
2.免疫炎症假说
研究发现尿毒症患者多项炎性蛋白及因子（如CRP、IL-1?、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等）均显著升高[4]，提示尿毒症患者处于微炎症状态。Fallahzadeh等[5]的研究发现，血液透析合并瘙痒症的患者血白细胞介素-2(IL-2)水平显著高于无瘙痒症的患者，该研究指出了IL-2在尿毒症瘙痒症中的重要作用。KoMJ等[6]发现血浆中高白介素-31(IL-31)、高敏C反应蛋白是血液透析患者皮肤瘙痒的独立危险因素，提示IL-31可能与皮肤瘙痒的发病相关。活检结果显示终末期肾病患者皮肤的丝氨酸蛋白酶活性及对蛋白酶活性受体2(PAＲ-2)的免疫反应性均高于正常人，合并瘙痒症者皮肤丝氨酸蛋白活性升高更为显著。在VAS评分表中，患者PAＲ-2的表达与瘙痒程度呈显著相关，以上结果表明皮肤丝氨酸蛋白酶和PAＲ-2的高表达在尿毒症瘙痒症的发生中起着重要的作用[7]。最近研究发现外周血干细胞因子在尿毒症皮肤瘙痒的病理生理中起重要作用，其机制为尿毒症患者血浆高PTH可刺激肥大细胞、巨噬细胞、肌成纤维细胞等合成并释放干细胞因子，增高的干细胞因子又可以趋化、刺激肥大细胞增生、活化并释放组胺在内的多种炎症递质，加重皮肤瘙痒[8]。该假说认为，尿毒症患者皮肤瘙痒是全身的系统性炎症反应在皮肤的表现，其本质是免疫介导的炎症反应。
3.血浆组胺与甲状旁腺激素水平升高
慢性肾脏病患者血浆组胺水平是升高的，其机制与组胺释放增加、组胺代谢障碍相关。CKD患者体内蓄积的大分子蛋白刺激肥大细胞，导致其数量增多、致敏，释放组胺增多。尿毒症患者常出现血PTH升高，而PTH能刺激肥大细胞增生，引起组胺释放增加。CKD患者由于微血管受损导致组胺失活障碍也是导血浆组胺升高的原因［9］。此外，由于肾小球滤过率下降，组胺排泄减少也是血浆组胺升高的原因之一。而组胺可以刺激神经末梢导致周围神经功能障碍，引起皮肤感觉异常，这也是引起瘙痒的可能原因。另外，PTH可通过促进钙盐、镁盐等物质在皮肤的沉积，引起皮肤瘙痒。
4.阿片类物质假说
研究表明尿毒症患者血清中β?内啡肽/强啡肽比值是升高的，这可导致μ受体的过度激活及κ受体的下调。PhanNQ等［10］用κ-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮治疗瘙痒症，患者皮肤瘙痒可以得到显著改善，证实了阿片类物质在皮肤瘙痒的发病机制中的可能作用。
5.透析相关性瘙痒
尿毒症瘙痒症与透析之间的关系一直存在争议，但临床实践中发现部分血液透析的患者更容易出现瘙痒症状，其原因可能是透析过程中增加了患者与致敏物质（如消毒用的环氧乙烷、抗凝用的肝素、软化血透管路的增塑剂等）的接触。此外，透析膜的组织相容性不同，可不同程度地激活补体系统，部分血液透析患者会因此而产生过敏反应导致皮肤瘙痒。另一方面，血液透析对中、大分子毒素清除率较低，中、大分子毒素的蓄积或可加重维持性血液透析患者的瘙痒症。临床实践提示使用不同的透析模式或联合其它血液净化方法（如血液灌流、连续性血液净化）增加中、大分子毒素的清除能够不同程度的改善皮肤瘙痒也支持透析和皮肤瘙痒存在一定的相关性。
6.离子代谢紊乱
DOPPS研究发现尿毒症瘙痒的发生与高血磷、高血钙相关，且患者的皮肤瘙痒患病率与血磷水平呈正相关。GatmiriSM等［11］研究也证实了尿毒症瘙痒与血磷的相关性。国内流行病学数据表明，我国超过半数以上的透析患者血磷是明显增高的，在慢性肾脏病患者中，血磷水平从CKD3期即呈逐渐上升趋势，CKD4期开始显著增高。也有研究认为[12]，尿毒症患者皮肤瘙痒可能是磷酸钙或磷酸镁在皮肤沉积所致。其可能机制为二价离子的增高（高钙血症、高镁血症和/或高磷血症）影响皮肤柱状细胞释放组胺和5-羟色胺等致痒介质有关。
7.糖基化产物学说
糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质、脂质或核酸等大分子物质在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价化合物。早期研究发现AGEs是糖尿病性肾病的主要发病机制。近年来研究发现他们不仅存在于高血糖患者体内，非糖尿病性肾病的慢性肾脏病患者体内AGEs水平亦明显升高［13］，而且AGEs可在在皮肤角质层聚积，因此推测AGEs是尿毒症皮肤瘙痒的可能原因[14]。
8.周围神经病变
尿毒症瘙痒症患者超过半数以上合并周围神经病变，明显高于无瘙痒的尿毒症患者，且与糖尿病性肾病导致的尿毒症无相关性，提示周围神经病变为尿毒症瘙痒症的独立危险因素。神经系统的病理改变主要为周围神经轴突变性和伴随阶段性脱髓鞘，临床症状表现为感觉异常和运动障碍。其原因可能与尿毒症患者中小分子毒素潴留、糖基化终末产物增多、电解质异常、铝中毒等有关。
9.营养不良
最近研究表明，尿毒症瘙痒症患者血红蛋白(Hb)和血浆白蛋白(Alb)低于无瘙痒患者，说明血红蛋白水平、血浆白蛋白与尿毒症患者皮肤瘙痒具有一定相关性[5、15]。其机制可能为透析患者营养物质的摄入、消化及吸收能力下降和透析加速蛋白质的分解和氨基酸的丢失导致皮肤所需的营养成分缺乏，使皮肤角质化明显和增加皮肤的易敏性有关。
综上所述，目前尿毒症瘙痒症的发病机制虽有进展但尚未完全阐明，需待进一步深入研究。
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第一作者简介：李丽珍；出生年月：1983年9月；女；汉族；出生地：湖南省郴州市宜章县；职称：主治医师；学历/学位：硕士；2011年5月获得内科中级职称。现为湖南省人民医院肾内科主治医师。主要研究方向为肾脏替代治疗。通讯地址：湖南省长沙市古汉路91号湖南省人民医院马王堆院区肾内科，邮编：410016。