一、英国科学家发现孤独症与X染色体有关（论文文献综述）
汤镇川[1]（2021）在《染色体微阵列分析在不明原因智力障碍/发育迟缓患儿诊断中的应用研究》文中指出目的:探讨染色体微阵列分析（chromosomal microarry analysis,CMA）在诊断未被明确病因的存在智力和发育问题的患儿中作用及分析拷贝数变异在遗传诊断中的临床意义。方法:2018年6月至2019年12月于安徽省儿童医院小儿神经康复科门诊诊治的149例不明原因智力障碍（intellectual disability,ID）/发育迟缓（developmental delay,DD）患儿,采集患儿外周血样本2ml后通过CMA对患儿进行拷贝数分析,所得原始样本数据与人类基因组核对匹配,查询数据库进行比对。并整理相关临床资料。结果:在149例患儿中,男患儿人数是女患儿的1.2倍。149位患儿经染色体微阵列分析检测出致病性拷贝数变异（Copy number variation,CNV）共36例,26例属于数据库中明确记录的微重复/微缺失综合征。片段大小范围在0.15Mb到15.4Mb之间。其中包括28例微缺失和8例微重复,现数据库及文献报道过的相关综合征有26例。Angelman/Prader-Willi综合征5例,Williams–Beuren综合征4例,15q13.3微缺失综合征2例,Xq28（MECP2）微重复综合征2例,Kleefstra综合症（9q34.3微缺失综合征）2例,猫叫综合征（Cri du chat syndrome）、Xp11.22重复综合征、1p36微缺失综合征、2q33.1缺失综合征、先天性Rett综合征、Mowat-Wilson syndrome、朱伯特综合征（Joubert syndrome）、Phelan Mc Dermid综合征（22q13缺失综合征）、10p15.3微缺失综合征各1例。阳性率24.2%。在36例致病性CNV患儿中,男性19例,女性17例,伴先天发育畸形和特殊面容的有13例,占36.1%（13/36）,伴孤独症谱系障碍（Autistic Spectrum Disorder,ASD）有4例,占11.1%（4/36）神经影像检查提示异常19例,占52.7%（19/36）,脑电图检查提示异常4例,占11.1%（4/36）。临床意义不明CNV共48例,占32.2%,可能致病性CNV有6例,可能良性CNV 8例,28例CMA判定结果为良性CNV,23例CMA检测结果提示在检测范围内未见异常,结果阴性。经CMA检测得到126例含有拷贝数变异,现将其分为单纯智力障碍患儿与癫痫伴智力障碍患儿两组,两组致病性CNV检出率对比,差异有统计学意义,（P<0.05）。结论:研究发现染色体拷贝数变异存在于绝大部分的ID/DD患儿中,通过基因检测技术,我们发现并解读相应拷贝数临床意义,为临床的诊疗提供很多有用的信息。24.2%患儿存在有临床意义的染色体拷贝数变异。染色体拷贝数变异检测对儿科临床遗传学研究非常重要。研究表明CMA能高效的检测染色体拷贝数拷贝数是否存在微重复或微缺失,用于临床上不明原因ID/DD的患儿病因学检查,可有效提高致病因素的检出率,降低诊断的经济成本,更好的了解病因。CMA在ID/DD患儿的遗传学诊断中非常具有临床实用性。对于ID/DD的儿童,可将CMA检测作为遗传学病因学的诊断测试。
陈雁如[2]（2020）在《孤独症谱系障碍患者外周血miRNA的筛选、验证及其网络调控研究》文中认为研究目的孤独症谱系障碍（ASD）是一种神经发育异常的疾病,会出现社会互动困难、交流障碍,重复刻板行为等症状。miRNA的表达异常与疾病的易感性有关,已用于多种疾病的诊断和预后,但目前只有少数研究报道了miRNA与孤独症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder,ASD）的相关性。本研究拟对孤独症谱系障碍儿童外周血中异常表达的miRNA中进行筛选、验证并利用生物信息学工具分析其网络调控途径,以为ASD预防、诊断提供科学依据。方法通过高通量miRNA芯片分析了三对性别年龄匹配的ASD患者和健康儿童外周血中miRNA表达谱。利用17对性别、年龄匹配的ASD患者和正常儿童样本对19个差异表达的miRNA进行q RT-PCR验证,并采用受试者工作特征曲线（ROC）分析其诊断ASD的价值。采用miRNet预测差异表达miRNA潜在下游靶标基因,并与lnc RNA-m RNA整合分析中表达下调的m RNA进行比对,得到重叠的m RNA。采用Metascape进行生物学功能及蛋白相互作用网络分析。结果1.miRNA芯片结果显示,与健康儿童相比,ASD儿童外周血中有20个差异表达的miRNA,包括8个上调表达miRNA和12个下调表达miRNA。2.q RT-PCR验证结果显示hsa-miR-15a-5p、hsa-miR-27a-3p、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-142-5p在ASD儿童外周血中表达上调,差异仍有统计学意义（P值<0.05）。ROC曲线分析得到hsa-miR-15a-5p、hsa-miR-27a-3p、hsa-miR-142-3p和hsa-miR-142-5p具有较高灵敏度（分别为94.12%、100%、100%、82.35%）,AUC面积均大于0.7。3.通过miRNet数据库获得1761个下游靶基因,lnc RNA-m RNA整合分析中获得768个下调的差异表达m RNA,利用VENN得到106个重叠的m RNA。4.通过GO功能富集与KEGG通路富集分析,发现上述4个差异表达的miRNA调控的靶基因在细胞蛋白分解代谢过程中大量富集,蛋白相互作用网络识别到2个蛋白密集连接的MCODE组件。RBBP6、FBXL18、RLIM、FBXW7与蛋白质多泛素化、泛素化依赖蛋白分解代谢过程有关,NFE2L2、MAPK14、CDKN1A与活性氧代谢过程有关。结论1.外周血中hsa-miR-15a-5p、hsa-miR-27a-3p、hsa-miR-142-3p、hsa-miR-142-5p的表达上调可能与ASD有关。2.hsa-miR-15a-5p、hsa-miR-27a-3p、hsa-miR-142-5p可能通过调控RBBP6、FBXL18、RLIM、FBXW7、NFE2L2、MAPK14、CDKN1A,参与蛋白质多泛素化、泛素依赖性蛋白分解代谢过程及活性氧代谢过程,从而影响ASD的发生。
孙瑜[3]（2019）在《虚拟现实技术在孤独症儿童社会情绪能力干预中的应用》文中认为孤独症（自闭症）谱系障碍（Autism Spectrum Disorder,ASD）是一种神经发育障碍（Neurodevelopmental Disorder）,其核心症状为社交交流和社交互动缺陷、狭隘兴趣与刻板行为。孤独症儿童社会情绪能力发展是其能够良好与他人交流互动的基础,也是其社会性缺陷的核心。对孤独症儿童的社会情绪能力实施干预能够增强其理解和运用自我和他人情绪的能力,改善其社会互动缺陷。目前,正常儿童社会情绪能力培训领域的手段和课程都已相当成熟,但它们大多以卡片交换、故事创想、角色扮演、团体游戏为主要的交互载体,十分依赖孩子的心理理论和环境假想能力的发展,而这些能力恰恰是孤独症儿童欠缺的核心能力,因此常用的干预手段对孤独症儿童并不十分适用。虚拟现实技术能够创设逼真的虚拟环境,具有沉浸式、互动性的特点,可以让孤独症儿童亲眼“看”到世界,而不用通过想象,不依赖儿童基本能力的发展,是孤独症儿童社会情绪能力干预领域十分有潜力的探索方向。基于上述观点,本课题研发了基于虚拟现实技术的孤独症儿童社会情绪能力干预系统,该系统通过Unity3D平台创设生动的海洋场景、开发互动程序,采用Kinect传感器采集儿童动作信息,利用小海豚虚拟角色与孤独症儿童互动,引导儿童完成预设情境下的游戏任务。为验证系统的有效性,本课题选取16名高功能孤独症儿童,通过匹配后分成两组,每组8人,对实验组实施为期2个月的干预训练,结合对照组评测数据分析干预结果,发现实验组干预前后孤独症儿童的社会情绪能力有显着差异。综上所述,本课题实现了互联网化的训练和沉浸式、无负担的人机交互,证实了将虚拟现实技术引入孤独症儿童社会情绪能力干预领域的可行性和有效性。对该干预载体的探索所取得的研究成果为领域内更加深入的研究提供了一定的借鉴意义和实用价值,展示了虚拟现实技术在儿童发展领域的美好应用前景。
喻长顺[4]（2018）在《联合多种基因检测技术进行罕见遗传病实验诊断的研究》文中进行了进一步梳理目的罕见病即患病率、发病率都比较低的一类疾病,其中大多数为单基因遗传病（本文中称为罕见遗传病）,平均患病率约为1/500,000,目前已知的大约有6000种。基因检测能够为诊断罕见遗传病提供最可靠的依据。本实验室建立了高通量测序、多重连接酶依赖探针扩增、Sanger测序、毛细管电泳、染色体微阵列芯片、染色体核型分析等多种遗传病分析技术,可为临床提供实验诊断。本研究拟对本实验室在2008年4月开始建立罕见遗传病检测技术以来直至2016年10月之间的罕见遗传病基因检测进行方法学评估,并通过统计分析和数据挖掘实施分子流行病学研究;期望能够通过本课题的研究,评估整合应用多种技术进行基因检测在诊断罕见遗传病中的作用,同时对大样本量基因测序数据的基因变异解读分析的临床相关性和价值进行评估,并且通过大量罕见病病例的统计分析,评估我国罕见遗传病的分子流行病学现状。材料与方法本研究所涉及罕见遗传病病例共3.2万例,来自我国29个省级行政区的共1721家各级医院,其中80%的样本来自神经内科、儿科、妇产科;其中男性18841例（58.2%）,女性12289例（38.0%）,性别不详者1246例;患者年龄以青少年或以下为主（婴幼儿患者占36.2%;青少年患者占40.1%）,少数为中老年（占17.5%）。本研究中所使用的检测技术主要为基于高通量测序技术的医学外显子组测序技术,该技术覆盖了4813个已知功能基因的外显子区及关键的剪接信号区域,能检测绝大多数点突变和约80%的拷贝数变异。本研究使用了多重连接酶依赖探针扩增、Sanger测序、长距离PCR、甲基化特异性PCR等多种传统检测技术以弥补高通量测序技术在检测动态突变和容易受到同源序列干扰等方面的不足。通过医学外显子组测序技术及其他检测技术的整合联用,可以覆盖已知的绝大多数罕见病相关基因及其相关的致病变异。结果通过联合使用多种基因诊断技术检测到12064名患者（占37.5%）的致病变异,其中最多见的致病基因（或位点）为DMD（2072例,占17.2%）、SMN1（1109例,占9.2%）、SCA3（645例,占5.3%）、ATP7B（630例,占5.2%）、CYP21A2（570例,占4.7%）、chr15q11q13区域（497例,占4.1%）、AR（388例例,占3.2%）、NOTCH3（306例,占2.5%）、HTT（266例,占2.2%）、DMPK（251例,占2.1%）等（以上仅列举了10种）。总体上,针对临床初步诊断已经较为明确的病例,检出率更高（如,21羟化酶缺乏症组检出率为56.8%,肝豆状核变性患者组检出率为57.5%）,而针对复杂遗传病的检出率较低（如癫痫组患者的检出率为17.5%,遗传性痉挛截瘫患者的检出率为26.1%）。通过使用大量样本检测数据的回顾,对本研究中涉及的变异位点频率进行计算,与公共数据库的频率进行对比,从而能够对中国人中一些的高频率位点进行识别。本研究中使用了NOTCH3基因的数据挖掘作为一个具体的案例对此做了说明。通过回顾统计NOTCH3基因的所有样本信息,从中选取753份临床初诊为NOTCH3基因相关CADASIL病患者的样本作为疾病组,选取3517份非-CADASIL病患者样本作为对照组,此外尚有24例临床诊断为脑血管病的患者形成一个脑血管病对照组,然后重点对比了CADASIL组、对照组的所有NOTCH3位点频率;过滤掉已知的良性变异位点之后,剩余57个可疑位点（以往被认为“致病”的位点,以及以往分类不明的位点）,再通过比较不同人群的频率,计算OR值,发现:其中53个变异点仅出现于CADASIL组,而对照组频率为零,这些变异获得了较强的支持为病理性变异的证据;其中3个变异（Val237Met、Arg75Gln、Ala1020Pro）的频率在CADASIL组和对照组样本中没有显着的差异,因此这3个变异分类应该为可能良性的变异;而在已发表的文献中,这3个变异被当作致病性变异。变异（Arg544Cys）是唯一一个经过本研究仍被认为是病理性,而在对照组的频率非0的变异。通过比较分析发现,变异（Arg544Cys）在CADASIL患者组中的频率为0.073,而对照组中的频率为0.0023,计算OR值达到21.989。该部分研究体现了大样本量研究对于罕见病检测的重要意义。结论整合联用高通量测序技术与多种经典的检测技术,十分有助于检测到更多的遗传病相关变异,从而实现各种检测技术的优势互补。本研究实现了总体上37.5%的阳性率,高于已发表的应用单项技术（诸如染色体核型分析、比较基因组杂交技术、染色体微阵列技术、全外显子组测序技术,等）检测罕见遗传病的检出率。本研究还通过剔除特定基因相关疾病患者的样本,对特定基因变异的人群频率进行了估算,结果表明这种策略可以弥补公共数据库中,中国人群基因变异频率缺失的现状,并且获得相当良好的效果。应用这种策略,能够使得临床基因诊断实验室可以更大程度地受益于样本积累,而弥补公共的变异数据库中数据量不足的缺陷。
李艳玮[5]（2017）在《孤独症谱系障碍儿童脑功能网络的早期发育特征》文中提出1943年,Kanner首次在其巴尔的摩诊所报道了 11例先天性社会功能丧失的儿童案例,这些儿童不仅对人际交往不感兴趣,智商也低于70,被认为是心理发育迟滞,也即日后大家熟知的孤独症谱系障碍。自此,这一障碍便成为一种普遍的精神障碍映入人们的眼帘。近几十年来,随着人类文化和经济水平的提升,越来越多的人们开始追逐精神层面的健康发展,但是当面对各种精神疾病时,大多数人还处于一种盲目和无助的状态,尤其是当面对孤独症谱系障碍这种发病极早又会困扰个体一生的精神疾病。截止目前,孤独症谱系障碍的相关病因仍然未被完全揭示,加之其早期诊断困难、康复治疗效果差且发病率在近十几年快速增长,其已成为全世界人民共同关注的话题,而有关孤独症谱系障碍的相关问题已经引起了各级政府部门、科研工作者、教育界及数以万计的家庭的关注。研究利用近红外光谱成像仪（functional Near-Infrared Spectroscopy,fNIRS）的无损伤、便携、成本低、方便操作、对头动不敏感、测试空间开放、时空分辨率良好等测量优势,在整合复杂脑功能网络概念的基础上,将研究对象拓展至2岁的低龄孤独症谱系障碍儿童,并分析了这类儿童的大脑在单一活动状态（观看视频）下含氧血红蛋白、脱氧血红蛋白和总血红蛋白对应复杂脑功能网络在全局和局部效率、“小世界”、模块化、网络等级性和网络中核心节点的同配属性等全局参数,以及脑叶内/间连接度等局部参数的早期发育特征。研究的具体内容如下:i.孤独症谱系障碍儿童的早期脑功能网络特征以4～8岁孤独症谱系障碍儿童和正常儿童为研究对象,整合fNIRS技术和复杂脑功能网络概念建构了他们在观看视频状态下全脑含氧血红蛋白、脱氧血红蛋白和总血红蛋白对应的脑功能网络,并提取了其全局和局部特征参数,目的是揭示孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络特征参数异于正常儿童的表现。研究结果表明:孤独症谱系障碍儿童含氧血红蛋白、脱氧血红蛋白和总血红蛋白脑功能网络的全局和局部效率均显着低于正常儿童;使用脑功能网络的全局和局部效率作为特征参数进行K均值聚类分析时,正确分类孤独症谱系障碍儿童和正常儿童的概率可达到83.3%,此时用于界定脑功能网络中连接是否存在的临界值为δ=0.4;右侧额叶与其他脑区之间长程连接的减少可能是造成孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络效率降低的主要原因;δ=0.4时,网络效率和“小世界”可能是反应孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络病理特性的最敏感指标,模块化、网络等级性和网络核心节点的同配度属性敏感性则较差。ii.孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络的个体差异:与年龄和病情严重程度的关系以2～8岁孤独症谱系障碍儿童为研究对象,整合fNIRS技术、复杂脑功能网络概念、“脑-行为”分析视角揭示了他们在观看视频状态下三种血红蛋白对应脑功能网络的全局和局部特征与年龄和病情严重程度的关系。研究结果表明:孤独症谱系障碍J儿童脱氧血红蛋白和总血红蛋白脑功能网络全局和局部效率随年龄增长逐渐降低;孤独症谱系障碍儿童脱氧血红蛋白和总血红蛋白脑功能网络的“小世界”、模块化、网络核心节点的同配属性、以及与右侧额叶相连的脑叶间连接度和右侧额叶脑叶间连接度在反映孤独症谱系障碍个体早期发展特征上具有一定的敏感性,含氧血红蛋白的这些参数则不具有这些敏感性,三种生理信号对应脑功能网络的等级性均不能反映其发展特征;孤独症谱系障碍儿童病情越严重,其含氧血红蛋白脑功能网络的全局和局部效率越低;孤独症谱系障碍儿童含氧血红蛋白脑功能网络的平均路径长度和网络等级性,以及部分脑叶间连接度与其病情严重程度存在相关。iii.情绪理解能力干预对孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络影响的案例研究以三例年龄分别为4岁、5岁和6岁的孤独症谱系障碍儿童为干预对象,以三例与之年龄和性别匹配的孤独症谱系障碍儿童为对照组,整合行为测量法、形成性评测、访谈法、观察法和脑功能评测法分析了干预对象在接受为期三个月的情绪理解能力干预后,在情绪理解能力、孤独症行为、同感能力、形成性评测以及脑功能网络全局和局部特征参数上的变化。研究结果表明:通过情绪理解干预确实能够提升孤独症谱系障碍儿童的情绪理解能力,同时还能够提升患者的同感能力,减轻其孤独症病情的严重程度,尤其是感觉和社会交往中的问题行为;形成性评测的结果表明,患者在干预前期行为表现提升比较明显,但是在干预后期行为表现基本处于平台期,没有明显变化;脑影像评测的结果表明,脑功能网络特征参数可能可以被用于评定孤独症谱系障碍儿童的干预效果评估,具体表现为,孤独症谱系障碍儿童在经过情绪理解能力干预后,含氧血红蛋白脑功能网络的全局和局部效率均有明显提升,其他体现脑功能网络信息交换效率的全局参数也有一定的改善,部分脑区的局部脑叶间连接度也有明显改善。作为一个脑科学、信息科学、精神病学、发展心理学、教育学等多学科结合及大跨度综合交叉的科学研究,本研究在问题解决方法上、干预评价方法上、以及研究内容上均具有一定的创新。研究为今后孤独症谱系障碍的早期识别提供了有益探索和方法学的参考,其提供了孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络特征的敏感指标,力图为其病因和病理机制提供理论依据,有助于对该类患者的脑功能网络特征有更深刻和直观的认识;同时,研究还为寻求孤独症谱系障碍儿童病情发展敏感期、以及干预和康复措施实施的评估提供了脑影像学参考,可为医疗和社会福利机构实施有效干预及评估提供科学依据。
文竹[6]（2016）在《基于全外显子组测序的孤独谱系障碍核心家系基因筛查研究及氟西汀早期处理斑马鱼的行为学改变》文中研究指明第一部分童年瓦解性精神障碍合并粘多糖症ⅢA的同胞家系遗传学研究目的童年瓦解性精神障碍（Childhood disintegrative disorder,CDD）作为孤独谱系障碍中的特殊亚型,是罕见的早发神经退行性疾病。但临床报道甚少且致病机制不清。本研究以一对患CDD的同胞兄弟为对象,利用现有的研究方法探索其可能的致病因素。方法首先,利用全外显子组测序（whole exome sequending,WES）对包括两位患儿和健康父母在内的家系进行筛查分析;其次再结合临床量表评估其症状表现,包括孤独症诊断访谈问卷（修正版）（ADI-R）、孤独症行为量表（ABC）和儿童孤独症评定量表（CARS）;再对所有家庭成员进行核磁共振脑影像检测（MRI）,MRI扫描序列程序包括T1、T2和DTI;最后,行相关的生化检查包括尿粘多糖检测（uGAG）及溶酶体酶活力检测。结果据WES数据分析,两位先证者的SGSH基因均出现纯合突变:p.F101S（c.302T>C）,父母均携带同样位点的杂合突变,符合常染色体隐性遗传病模式。MRI检查发现患儿皮质普遍且严重萎缩,沟回加深,脑室扩张;白质纤维变性,尤其胼胝体膝部、压部变薄。ADI-R得分表明社交互动和语言交流方面都远超临界值,刻板行为相对较轻;CARS结果提示达到重度孤独症的程度;ABC得分也远高于孤独症筛查诊断界限分,且在两年后随访分数明显增加。酶学检测发现患儿乙酰肝素-N-硫酸酯酶活性下降,尿粘多糖定性阳性。结论本研究明确了该对患儿致病位点SGSH p.F101S。SGSH的突变直接导致该所编码的乙酰肝素-N-硫酸酯酶的功能缺陷,引起粘多糖病Ⅲ型A（MPS ⅢA）。因此患者出现的症状可能与粘多糖累积有关。本研究也为CDD的病因提供了一种可能的解释,进一步给临床医生以鉴别诊断的线索。第二部分利用全外显子组测序在120例孤独谱系障碍的家系中筛查MeCP2突变目的甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）能通过表观遗传作用调节神经发育的重要蛋白,它的功能缺失或获得性突变都会导致严重的神经发育性疾病,如瑞特综合症（Rett syndrome,RTT）和孤独谱系障碍（Autism Spectrum Disorder,ASD）。本研究对ASD患者展开了广泛筛查,以期检测MECP2突变,并对突变行初步的功能探究。方法对120位罹患ASD的儿童抽取外周血以提取基因组DNA用于WES筛查,对其中筛出MECP2突变的先证者及父母用Sanger测序验证突变。用电转法将MeCP2野生型、突变型的体外表达载体法转入离体培养的小鼠皮层神经元细胞及HEK-293细胞。蛋白印迹实验验证MeCP2的特异性表达并用免疫组化显示并观察神经元形态发育。结果经测序分析发现3个MECP2基因突变:c.455C>T,p.P152L;c.1162C>T,p.P376S和c.880C>T,p.R294X。其中p.P152L是未在患者中报道过的新突变,p.P152L和p.R294X为新发突变（de novo mutation）,p.P376S突变遗传自母亲。MeCP2人源野生型及p.R294X截短突变过表达的主要对神经元的树突发育有抑制的作用,而突变型（p.P152L,p.P376S）表达的神经元树突及轴突的长度则无明显改变。结论通过对孤独症患者中筛出的MeCP2突变功能的初步探究,提示突变很可能影响到MeCP2调节神经元发育的相关功能,从而引起神经元突起的长度的改变。本研究也提示MeCP2虽然在孤独症患者中突变频率不高,但仍是需要检测的重要候选基因。第三部分氟西汀早期处理对斑马鱼幼鱼急性期及远期行为的影响目的SSRI类抗抑郁药用于控制孤独症患儿的焦虑、抑郁等情绪症状及强迫行为,而氟西汀是其中最常使用的。通过研究早期暴露于氟西汀的斑马鱼,探索该药物对斑马鱼主要神经递质、自主运动、焦虑样行为及远期社交功能的影响。方法用氟西汀早期慢性处理斑马鱼（受精后3到6天,3-6dpf）,通过高效液相色谱法（HPLC）检测斑马鱼脑部主要神经递质及代谢产物水平;通过明暗交替实验中斑马鱼的趋墙行为来判断焦虑样行为（7-9 dpf）;用社交偏好实验评估斑马鱼社交行为的远期发展（30dpf）。结果随氟西汀剂量的增加,5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）水平不断升高,而5-羟色胺（5-HT）、多巴胺（DA）及3,4-二羟苯酰乙酸（DOPAC）在幼鱼（7dpf）脑内水平先增后减。在自主运动中,7dpf的氟西汀组游动距离显着低于对照组（P<0.05）;在7dpf时氟西汀低剂量组（1.6μM、4μM）在连续光照情况下趋墙行为较对照组少（P<0.05）。在社交偏好实验中,对照组在毗邻鱼群的区域内总游动距离显着高于氟西汀4μM和8μM组（P<0.01）;相应游动时间的比较结果,也是对照组多于氟西汀4μM和8μM组（P<0.05）。结论斑马鱼早期暴露于氟西汀,急性期对自主运动有抑制作用,低剂量组趋墙行为减少提示可能有抗焦虑作用。HPLC检测结果提示氟西汀对DA和5-HT系统有影响,且在远期检测发现处理组社交能力受损,提示可能通过改变5-HT系统水平或功能,对神经发育过程产生持续作用,继而影响到其社交能力。
许晓娟[7]（2013）在《NLGN3和NLGN4X与中国人群儿童孤独症的相关性研究》文中提出孤独症是一种严重影响儿童健康的神经发育性疾病,其主要的临床特征包括社会交往障碍、言语交流障碍、狭隘兴趣和重复刻板行为等,通常3岁以内发病,男女比例约为4：1-10：1。孤独症患病率近年急剧上升,最新流行病学调查发现孤独症的发病率已高达1.14-2.6%。孤独症的病因学及发病机制尚未阐明,遗传学研究发现一些比较确定的孤独症易感基因,这些基因主要参与神经发育过程,如突触发生和突触可塑性等。对孤独症发病机制的研究中最为广泛的是neurexin家族蛋白和neuroligin家族蛋白。而孤独症患者的男女差异性使得位于X染色体上的NLGN3和NLGN4X的研究尤为引人注目。NLGN3和NLGN4X编码的蛋白属哺乳动物大脑突触后细胞粘附因子,通过和neurexin相互作用在突触结构形成、神经递质释放、突触的识别、突触成熟及信息传递等过程中发挥重要作用。方法：本研究前期工作中,通过直接测序对318名孤独症患者和453名正常对照的NLGN3和NLGN4X外显子序列及外显子侧翼序列进行分析,我们在患者组中发现了NLGN3和NLGN4X的10个已知SNPs和4个未报道的错义变异（p.G426S-NLGN3、p.G84R-NLGN4X、 P.Q162K-NLGN4X和p.A283T-NLGN4X）,在正常对照组中发现了13个SNPs（包括患者中发现的10个SNPs）。本研究中针对这些变异,我们做了进一步的研究与分析,希望能够阐明他们在孤独症发病中的作用和机制。我们主要从两个方面进行研究。1.针对患者组和对照组共有的已知SNPs,通过基于病例-对照（Case-Control）的关联研究阐明NLGN3和NLGN4X与中国人群中孤独症的相关性。2.我们所发现的4个错义突变,建立稳定表达的HEK293细胞模型,通过与内质网标志蛋白免疫荧光染色,对NLGN3/4X野生型和相关突变体进行亚细胞定位研究；通过蛋白酶体抑制剂（MG132）阳溶酶体抑制剂（CQ）来阻断neuroligin3和neuroligin4X可能的降解途径确定相关突变体在细胞内的降解途径；通过CHX抑制蛋白合成,确定相关突变体的降解速率；通过neuroligin和IgG-△neurexin（-SS4）免疫共沉淀分析突变体是否影响neuroligin-neurexin复合体的形成。从而初步阐明NLGN突变蛋白能否正常行使其生理功能以及对突触的影响。结果：通过基于病例-对照（Case-Control）的关联研究,我们发现NLGN4X的2个连锁的常见SNP位点rs3747333和rs3747334等位基因频率和基因型频率在患者组和对照组之间的有显着统计学差异（OR=4.685,95%CI=2.073-10.592, p=5.09E-05）。对所发现的4个错义突变进行生物学功能分析,通过免疫荧光染色发现4个错义突变的相应突变蛋白在非神经元性的细胞HEK293细胞中呈现细胞膜分布,和neuroligin3或neuroligin4X野生型蛋白没有差异性；通过MG132和CQ药物作用于相应的细胞系,4个被检突变蛋白和野生型蛋白降解途径主要通过泛素介导的蛋白酶体降解途径进行降解；通过CHX药物作用于相应的细胞系,4个被检突变蛋白的降解速率和野生型蛋白没有明显差异；通过免疫共沉淀实验发现4个被检突变蛋白及野生型蛋白都能够与IgG-Aneurexin1β融合蛋白相结合而被沉淀,没有明显的差异。结论：本研究结果表明NLGN4X的2个连锁的常见NP位点rs3747333和rs3747334与中国汉族人群孤独症显着相关,NLGN4X是中国人群孤独症的易感基因。但是,在孤独症患者中发现的4个错义突变的相关突变蛋白的表达、亚细胞定位、降解过程以及和neurexin的相互作用在非神经元性的细胞HEK293细胞中没有发生明显的改变,可能通过其他尚未阐明的分子机制导致孤独症的发生。
张文琴,杨璐,马端[8]（2010）在《X-染色体连锁智力障碍相关基因研究进展》文中指出X-染色体连锁智力障碍（XLMR）是一类位于X染色体上的基因发生突变引起的先天性智力障碍,所涉及的先天性智力障碍约占所有先天性智力障碍的25%。迄今已发现XLMR相关基因90个,本文对此进行了综述。
凌捷[9]（2010）在《染色体7q的10个基因与儿童孤独症及RELN与精神分裂症的关联研究》文中提出儿童孤独症（Autism, MIM 209850）是一种以社会交往和语言沟通障碍、刻板行为及兴趣范围狭窄为主要特征的儿童广泛性发育障碍；也是最常见的儿童精神疾病之一,世界范围内的发病率约为1-6‰。近年来相关研究已揭示了若干孤独症的易感位点和基因,但其主要易感基因尚不明确。基于家系的连锁分析揭示了多个与孤独症相关的染色体区域,其中染色体7q是得到最多重复验证、并被荟萃分析证实的孤独症易感位点,称为AUST1。该区域内有一些基因被作为重要的孤独症候选基因开展相关性研究,如RELN、MET、FOXP2、CNTNAP2、EN2基因等；目前对于这些基因的研究结论并不一致,有待进一步阐明位于该区域内的重要孤独症易感基因。本研究以中国汉族儿童孤独症患者为研究对象（共455名患者,所有患者均根据DSM-IV标准作出诊断并签署知情同意书,同时选用1097名中国汉族正常人作为对照）,用Illumina Human CNV-370基因芯片进行基因分型,对孤独症候选基因开展病例-对照关联研究。在本研究中,分析了位于染色体7q、通过连锁分析获得最高重复性的3个区域：7q22、7q31和7q35-qter;在以上区域中挑选了10个基因（NPTX2、LRRN3、GPR85、FOXP2、MET、ST7、WNT2、GRM8、EN2和CNPY1基因）作为孤独症候选基因进行分析。通过对中国汉族儿童孤独症患者的病例-对照研究发现4个基因存在与孤独症显着相关的位点,它们分别是MET基因（rs2237712,x2=5.845,p=0.0156；rs2237713，x2=6.1,p=0.0135）,ST7基因（rs7788320,x22=5.037,p=0.0248；rs7785492，x22=4.341,p=0.0372）,EN2基因（rs1861958,x22=4.341,p=0.0372）和GRM8基因（rs2108849，x2=4.92,p=0.0266；rsl419472，x2=4.12,p=0.0424；rsll563410，x2=6.573,p=0.0104；rsll56653，x2=4.181,p=0.0409；rs2283089，x2=4.377,p=0.0364）。此外,本课题组的前期研究还证实了位于染色体7q35-36的CNTNAP2基因也与中国汉族儿童孤独症显着相关。综上所述,MET、ST7、GRM8、EN2和CNTNAP2基因可能是位于染色体7q的重要孤独症易感基因。精神分裂症（Schizophrenia, MIM 181500）是一种最常见的精神疾病,以基本个性的改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境不协调为主要特征。全世界平均患病率约为1%。研究表明：精神分裂症属于多基因遗传病,1p、1 q、4p、6p、7q、8p、13q、22q等若干染色体区域可能存在精神分裂症易感位点（基因）。人类RELN（Reelin）基因位于染色体7q22,编码一个由3461个氨基酸组成的分泌型糖蛋白,在胚胎发育时期参与神经元迁移和大脑皮层、海马、小脑等高度层状结构形成的重要发育过程中,在成年人中枢神经系统调控突触可塑性。精神分裂症、双相情感障碍、孤独症和无脑回畸形等患者死后的尸检均发现脑部RELN基因表达量显着降低；有研究者提出该基因与多种精神疾病（如精神分裂症、抑郁症、双相情感障碍以及孤独症）的发病机制均相关。分子遗传学研究提供了RELN基因可能是精神分裂症易感基因的证据,但在中国人群中尚无相关报道。本研究以中国汉族精神分裂症家系为研究对象（包括44个家系,共计244名家系成员,其中104人被确诊为精神分裂症患者；所有诊断均由相关临床医师根据DSM-IV标准作出）。通过TaqMan-PCR法对位于RELN基因内部的2个SNPs位点（rs2229864和rs736707）进行基因分型,采用家系内传递不平衡检验开展RELN基因多态性与中国汉族人群精神分裂症的关联研究。结果显示：在精神分裂症家系中,SNP-rs2229864的C等位基因频率分布存在显着差异（χ2=7.049,p=0.0079）,rs2229864-rs736707组成的单倍型“TT”传递与未传递的比例存在显着差异（x2=7.438,p=0.0064）。本研究表明：RELN基因可能与中国汉族人群精神分裂症发生相关,该基因可能是一个精神分裂症的易感基因。
何益群[10]（2008）在《儿童孤独症的高危因素及早期特征、血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度、Reelin基因多态性的研究》文中研究说明目的（1）研究儿童孤独症发病的高危因素及孤独症儿童的早期发育特征。（2）研究血浆谷氨酸和丫-氨基丁酸浓度变化与儿童孤独症的关系,及其在儿童孤独症易发癫痫病理机制中的作用。（3）通过对Reelin基因上四个单核苷酸多态（SNP）位点rs736707、rs2229864、rs362691、rs2073559的检测,探讨Reelin基因多态性与儿童孤独症的关系。方法（1）共入组儿童孤独症核心家系278例及正常对照儿童核心家系200例,调查一般人口学资料、母孕期情况、围产期情况、发育性标志出现时间、养育情况、既往史、家族史及体格检查情况;对于孤独症儿童,尚需调查早期症状表现、评定儿童孤独症评定量表（CARS）及孤独症行为检查量表（ABC）。（2）27例伴癫痫的孤独症患者作为观察组,30例不伴癫痫的孤独症患者为另一观察组,36例正常儿童作为对照组。采用高效液相色谱法测定三组血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度,进行组间比较。（3）在中国汉族孤独症核心家系（孤独症患者234人,父母399人）及正常对照人群（286人）中,检测Reelin基因上四个单核苷酸多态位点rs736707、rs2229864、rs362691、rs2073559,采用TaqMan—PCR的方法确定样本各位点的基因型,进行以核心家系为基础的传递不平衡检验及病例对照的关联研究。（4）采用DNA测序和序列分析的方法,验证TaqMan-PCR等位基因鉴别分析技术的准确性。（5）使用GENEHUNTER（version 2.1）软件对孤独症核心家系进行传递不平衡分析,使用SAS软件包构建单倍体模型,以x2检验比较组间差异。统计分析采用SPSS14.0软件包,根据资料特征分别进行独立样本t检验、x2检验、方差分析、Logistic回归分析以及计算暴露因素的优势比（OR值）。结果（1）儿童孤独症先证者中男性233人,女性45人,男女比例为5.18:1;患者起病年龄为22.36±8.29月。家长感觉到孩子异常最早是在10个月时,最晚在48个月。（2）与正常儿童相比,孤独症患者的多项围产期和母孕期高危因素差异具有显着性。Logistic回归发现:母亲受教育年限（P=0.009）、父亲生育年龄（P=0.001）、家庭负担（P=-0.001）、抚育者（P=0.001）、妊娠反应（P=0.025）、孕期服药史（P=0.014）、分娩方式（P=-0.045）、养育方式（P＜0.001）、主要教导者（P＜0.001）、阳性家族史（P=0.002）进入回归方程。（3）计算回归方程中有临床意义的6项指标的组间优势比（OR值）,从强到弱依次为父亲生育年龄＞30岁（OR=6.715）、家族史阳性（OR=5.798）、孕期服用药物（OR=4.653）、非自然分娩（OR=4.147）、母亲受教育年限＞11年（OR=1.373）、妊娠反应中/重度（OR=1.044）。（4）与对照组儿童相比,孤独症儿童的各项发育性标志出现时间、孤独症早期表现总分、头围等指标,差异具有统计学意义（P＜0.001）。（5）不伴癫痫的孤独症组（A组）血浆谷氨酸浓度为653.95±545.87pmol/L,伴有癫痫的孤独症组（B组）血浆谷氨酸浓度为1608.81±1478.22pmol/L,正常对照儿童（C组）血浆谷氨酸浓度为653.70±589.86pmol/L。A组与B组相比,差异具有显着性（P＜0.05）;B组与C组相比,差异具有显着性（P＜0.05）;A组与C组相比,无显着性差异（P＞0.05）。A组血浆γ-氨基丁酸浓度为71.46±65.98pmol/L,B组为111.19±85.27pmol/L,C组为70.13±51.36pmol/L。A组与B组相比,差异具有显着性（P＜0.05）;B组与C组相比,差异具有显着性（P＜0.05）;A组与C组相比,无显着性差异（P＞0.05）。（6）孤独症核心家系单位点SNP传递不平衡分析,四个位点均无显着性差异（P＞0.05）;四个位点组成的单倍体中GTCC 5条全部未传递,未传递存在显着性差异,其余各单倍体未发现不平衡传递。对照组样本在四个SNPs多态位点上全部符合H-W平衡。病例对照关联研究中,孤独症组与对照组四个SNPs多态位点基因型及等位基因频率比较均未发现显着性差异（P＞0.05）。孤独症组与对照组单倍体分型比较中,rs362691-rs2073559相邻两位点的CC、CT、GC三种单倍体,每一单倍体频率在两组之间比较,差异均无显着性（P＞0.05）;而GT单倍体频率在两组之间差异具有显着性（x2=5.805,P=0.020）。两组单倍体频率构成具有显着性差异（x2=9.682,P=0.021）。其余相邻两位点、三位点以及四个位点组合的每一单倍体频率、以及单倍体频率构成均无显着性差异（P＞0.05）。结论（1）儿童孤独症在母孕期、围产期高危因素明显增多,前三位的高危因素分别是父亲生育年龄大于30岁、家族史阳性、孕期服用药物史。（2）孤独症儿童整体发育落后于正常对照儿童,而且在发育过程中具有某些特征性的早期表现,有望被早期识别。（3）血浆谷氨酸/γ-氨基丁酸浓度异常在孤独症儿童中并不具有普遍性,仅在伴有癫痫的孤独症儿童中有异常升高。谷氨酸/γ-氨基丁酸系统功能异常可能是孤独症易发癫痫的病理机制之一。（4）以孤独症核心家系为基础的传递不平衡检验未发现Reelin等位基因的优势传递。病例对照关联研究发现仅rs362691-rs2073559的GT单倍体频率在两组之间存在显着性差异,提示Reelin基因与孤独症无关联。
二、英国科学家发现孤独症与X染色体有关（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、英国科学家发现孤独症与X染色体有关（论文提纲范文）
（1）染色体微阵列分析在不明原因智力障碍/发育迟缓患儿诊断中的应用研究（论文提纲范文）
| 英文缩略词表(abbreviation) |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 2 资料与方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 实验及方法 |
| 2.2.1 试剂及仪器 |
| 2.2.2 目的基因的提取 |
| 2.2.3 CMA检测流程 |
| 2.2.4 基因检测结果分析及判读 |
| 2.2.5 统计学方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 ID/DD患儿CNV检测结果 |
| 3.1.1 ID/DD患儿致病性CNV结果分析 |
| 3.1.2 ID/DD患儿临床意义不明CNV结果分析及父母验证 |
| 3.1.3 ID/DD患儿可能致病CNV结果分析 |
| 3.2 单纯智力障碍患儿与癫痫伴智力障碍患儿对比 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 6 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 综述 染色体微阵列分析在智力障碍儿童病因学中的应用 |
| 参考文献 |
（2）孤独症谱系障碍患者外周血miRNA的筛选、验证及其网络调控研究（论文提纲范文）
| 中英文对照缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 1.1 ASD患病率和流行病学特征 |
| 1.2 ASD的病因 |
| 1.3 miRNA概述 |
| 1.4 mi RNA与 ASD |
| 1.5 研究目的和意义 |
| 1.6 技术路线 |
| 材料和方法 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 研究对象及来源 |
| 2.1.2 差异表达 miRNA 引物序列 |
| 2.1.3 实验主要试剂 |
| 2.1.4 实验室主要仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 结果 |
| 3.1 miRNA表达谱芯片 |
| 3.2 qRT-PCR检测ASD患儿血浆水平差异表达miRNA的表达情况 |
| 3.3 miRNA的下游靶基因预测、生物信息学分析 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本文创新性、局限性与展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间取得的研究成果 |
| 致谢 |
（3）虚拟现实技术在孤独症儿童社会情绪能力干预中的应用（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 研究意义 |
| 1.3 主要研究工作 |
| 1.4 论文组织结构 |
| 第二章 相关概念文献综述 |
| 2.1 孤独症谱系障碍概述 |
| 2.1.1 孤独症的定义 |
| 2.1.2 孤独症的诊断标准及症状表现 |
| 2.1.3 孤独症的发病率 |
| 2.1.4 孤独症的发病原因 |
| 2.2 社会情绪能力概述 |
| 2.2.1 社会情绪能力含义 |
| 2.2.2 儿童社会情绪能力的发展 |
| 2.2.3 本课题对孤独症儿童社会情绪能力干预研究的界定 |
| 2.3 虚拟现实技术概述 |
| 2.3.1 虚拟现实技术的定义 |
| 2.3.2 虚拟现实技术的分类 |
| 2.3.3 虚拟现实的技术特征 |
| 2.3.4 虚拟现实的关键技术及系统组成 |
| 2.3.5 虚拟现实技术的研究应用 |
| 2.3.6 虚拟现实技术应用于儿童孤独症干预领域的可行性及优势分析 |
| 第三章 干预系统的总体设计与开发 |
| 3.1 干预系统需求分析 |
| 3.2 干预系统整体架构与模块划分 |
| 3.2.1 系统整体架构 |
| 3.2.2 系统模块划分 |
| 3.3 系统开发软硬件选型及技术简介 |
| 3.3.1 客户端软硬件选型及技术简介 |
| 3.3.2 服务端软硬件选型 |
| 第四章 研究方法与干预过程 |
| 4.1 研究对象 |
| 4.2 研究工具 |
| 4.2.1 测评工具 |
| 4.2.2 干预工具 |
| 4.3 实验组控制组分组办法 |
| 4.4 干预流程 |
| 4.5 干预办法 |
| 4.5.1 干预系统的逻辑简介 |
| 4.5.2 四种基本情绪 |
| 4.5.3 自我的情绪认知干预方案 |
| 4.5.4 他人的情绪认知干预方案 |
| 第五章 研究结果与分析 |
| 5.1 实验结果 |
| 5.1.1 自我情绪认知能力前后测结果比较 |
| 5.1.2 他人情绪认知能力前后测结果比较 |
| 5.1.3 社会性互动行为前后测结果比较 |
| 5.2 形成性评价 |
| 5.3 访谈结果 |
| 第六章 总结与展望 |
| 6.1 讨论 |
| 6.2 研究创新点 |
| 6.3 研究不足与未来展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
| 附录 |
（4）联合多种基因检测技术进行罕见遗传病实验诊断的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 Abstract 缩略语/符号说明 前言 |
| 研究背景 |
| 本研究的目的 |
| 本研究采用的主要技术方法 材料和方法 |
| 1.1 样本来源与纳入排除标准 |
| 1.2 实验材料与方法 |
| 1.2.1 主要耗材、试剂及仪器设备 |
| 1.2.2 核酸提取 |
| 1.2.3 高通量测序技术 |
| 1.2.4 测序结果分析 |
| 1.2.5 辅助检测技术 |
| 1.2.6 检测范围 |
| 1.3 质量控制 |
| 1.4 知情同意 检测结果分析 |
| 2.1 总体检出率 |
| 2.2 罕见病基因检测应用的迅速扩展 |
| 2.3 通过数据积累明确基因变异的临床意义 |
| 2.3.1 研究思路 |
| 2.3.2 举例：NOTCH3基因变异频率 |
| 2.4 罕见病病因学构成研究 |
| 2.4.1 中国人中相对较多见的罕见遗传病 |
| 2.4.2 复杂疾病的病因构成研究 讨论 |
| 3.1 重视可治疗性的罕见遗传疾病 |
| 3.2 临床基因检测的基本结果类型及遗传咨询的思考 结论 创新点 参考文献 发表论文和参加科研情况说明 综述 罕见遗传病及其基因诊断的发展现状 |
| 综述参考文献 附录 致谢 个人简历 |
（5）孤独症谱系障碍儿童脑功能网络的早期发育特征（论文提纲范文）
| 摘要 Abstract 第一章 绪论 |
| 1.1 研究背景 |
| 1.2 问题提出及意义 |
| 1.3 研究目的和内容 |
| 1.3.1 孤独症谱系障碍儿童异于正常儿童的脑功能网络属性及特征参数挖掘 |
| 1.3.2 孤独症谱系障碍儿童脑功能网络属性的发展特征 |
| 1.3.3 从“脑-行为”视角,分析孤独症谱系障碍儿童核心病症与脑功能网络之间的关系 |
| 1.3.4 孤独症谱系障碍儿童的干预效果评估 |
| 1.4 本文组织结构 第二章 孤独症谱系障碍概述 |
| 2.1 定义 |
| 2.2 诊断及标准 |
| 2.3 常见鉴别诊断 |
| 2.4 发病率 |
| 2.5 病因 |
| 2.5.1 遗传因素 |
| 2.5.2 环境因素 |
| 2.5.3 有关揭示孤独症病因的理论假说 |
| 2.6 神经系统发育的异常表现 |
| 2.6.1 结构异常表现 |
| 2.6.2 功能异常表现 |
| 2.7 干预手段 |
| 2.7.1 言语类干预疗法 |
| 2.7.2 社会技能类干预 |
| 2.7.3 行为类干预疗法 |
| 2.7.4 药物干预疗法 |
| 2.7.5 美国国家孤独症中心认可的干预疗法举例 第三章 孤独症谱系障碍儿童的早期脑功能网络特征 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 研究方法 |
| 3.2.1 研究对象 |
| 3.2.2 研究程序 |
| 3.2.3 数据分析 |
| 3.3 研究结果 |
| 3.3.1 脑功能网络效率的组间差异 |
| 3.3.2 K均值聚类分析 |
| 3.3.3 脑叶内/间连接度差异 |
| 3.3.4 其他全局脑网络参数差异 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 第四章 孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络的个体差异——与年龄和病情严重程度的关系 |
| 4.1 引言 |
| 4.2 研究方法 |
| 4.2.1 研究对象 |
| 4.2.2 研究程序 |
| 4.2.3 数据分析 |
| 4.3 研究结果 |
| 4.3.1 年龄和ABC量表得分之间的相关关系 |
| 4.3.2 脑功能网络全局特性的早期发育特征 |
| 4.3.3 脑功能网络局部特性的早期发育特征 |
| 4.3.4 孤独症儿童脑功能网络全局特性与病情严重程度之间的关系 |
| 4.3.5 孤独症儿童脑功能网络局部特性与病情严重程度之间的关系 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 第五章 情绪理解能力干预对孤独症谱系障碍儿童早期脑功能网络影响的案例研究 |
| 5.1 引言 |
| 5.2 研究方法 |
| 5.2.1 干预材料 |
| 5.2.2 干预过程 |
| 5.2.3 评测方法 |
| 5.2.4 干预实施 |
| 5.2.5 数据分析 |
| 5.3 研究结果 |
| 5.3.1 行为评测结果 |
| 5.3.2 脑功能评测结果 |
| 5.3.3 父母和教师访谈的前、后测对比 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 第六章 研究总结与展望 |
| 6.1 研究结论 |
| 6.2 研究创新点和特色 |
| 6.3 建议 |
| 6.3.1 政策建议 |
| 6.3.2 教养建议 |
| 6.4 未来研究展望 参考文献 附录 作者科研成果及相关经历 致谢 |
（6）基于全外显子组测序的孤独谱系障碍核心家系基因筛查研究及氟西汀早期处理斑马鱼的行为学改变（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 绪论 |
| 第一部分童年瓦解性精神障碍合并粘多糖症ⅢA的同胞家系遗传学研究 |
| 1.前言 |
| 2.对象和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 临床资料 |
| 2.3 遗传学检测 |
| 2.4 脑影像学检测 |
| 3.结果 |
| 3.1 临床症状 |
| 3.2 临床量表评估结果 |
| 3.4 全外显子组测序分析 |
| 3.5 核磁共振检查结果 |
| 3.6 生化检测结果 |
| 4.讨论 |
| 第二部分利用全外显子组测序在120 例孤独谱系障碍的家系中筛查MeCP2 突变 |
| 1.前言 |
| 2.对象和方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究流程图 |
| 2.3 临床资料采集 |
| 2.4 实验室研究仪器和试剂 |
| 2.5 研究方法 |
| 3.结果 |
| 3.1 在120 例孤独症中WES筛查出Me CP2 变异的结果 |
| 3.2 MECP2 突变的核心家系Sanger测序验证结果 |
| 3.3 MECP2 突变携带患者临床症状 |
| 3.4 MECP2 转入细胞离体培养检测Me CP2 蛋白表达结果 |
| 3.5 MECP2 体外表达载体转入小鼠皮层神经元对神经元树突、轴突发育影响 |
| 4. 讨论 |
| 第三部分 氟西汀早期处理对斑马鱼幼鱼急性期及远期行为的影响 |
| 1. 前言 |
| 2. 对象和方法 |
| 2.1 实验动物 |
| 2.2 实验药物及处理方式 |
| 2.3 行为学实验 |
| 2.4 HPLC的处理及分析方法 |
| 2.5 统计分析 |
| 3. 结果 |
| 3.1 氟西汀对幼鱼自主运动水平的影响 |
| 3.2 氟西汀处理后的幼鱼在明暗刺激实验的结果 |
| 3.3 社交偏好实验 |
| 3.4 HPLC检测结果 |
| 4. 讨论 |
| 4.1 氟西汀急性处理后抑制斑马鱼自主运动 |
| 4.2 氟西汀可能的部分抗焦虑作用及躲避行为的削弱 |
| 4.3 氟西汀对社交行为的负性影响 |
| 4.4 氟西汀对神经递质的影响 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录1 知情同意书(患者版本) |
| 附表1 MECP2 基因P376 位点报道过的突变及患者基本情况汇总 |
| 附表2 MECP2 基因P152 位点报道过的突变及患者基本情况汇总 |
| 附表3 MECP2 基因R294 突变位点报道过的突变及患者基本情况汇总 |
| 主要工作和创新点 |
| 致谢 |
| 学术论文和科研成果 |
（7）NLGN3和NLGN4X与中国人群儿童孤独症的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 目录 |
| 英文缩略词表 |
| 主要实验仪器 |
| 主要实验试剂及耗材 |
| 研究背景概述 |
| 一、孤独症简介 |
| 1. 孤独症的临床诊断 |
| 2. 孤独症的患病率 |
| 3. 孤独症的治疗及预后 |
| 4. 孤独症的病因学研究 |
| 二、孤独症遗传学病因学研究 |
| 1. 染色体异常研究 |
| 2. 连锁分析 |
| 3. 候选基因关联研究 |
| 4. 候选基因突变分析 |
| 5. 孤独症大规模的全基因组学研究 |
| 6. 表观遗传因素 |
| 三、孤独症发病机制的研究 |
| 四、Neuroligin家族与孤独症的研究 |
| 五、本研究实验设计 |
| 第一章 中国人群儿童孤独症患者NLGN3和NLGN4X变异的病例-对照关联研究 |
| 前言 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.1.1 儿童孤独症患者的来源、纳入标准及排除标准 |
| 1.1.2 对照样本来源及纳入标准 |
| 1.2 研究方法 |
| 1.2.1 孤独症患者外周血gDNA抽提 |
| 1.2.2 DNA样本浓度标准化 |
| 1.2.3 NLGN3和NLGN4X突变检测 |
| 1.2.4 病例-对照关联分析 |
| 1.2.5 生物信息学分析 |
| 1.3 结果 |
| 1.3.1 NLGN3和NLGN4X突变检测结果 |
| 1.3.2 统计学分析 |
| 1.3.3 生物信息学分析 |
| 1.4 讨论 |
| 结论 |
| 第二章 NLGN3和NLGN4X错义突变的生物学功能研究 |
| 前言 |
| 2.1 研究方法 |
| 2.1.1 质粒构建 |
| 2.1.2 质粒DNA抽提 |
| 2.1.3 细胞培养 |
| 2.1.4 细胞冻存 |
| 2.1.5 细胞复苏 |
| 2.1.6 细胞转染 |
| 2.1.7 稳定表达野生型和突变体HEK293细胞系的获得 |
| 2.1.8 Western Blot |
| 2.1.9 免疫荧光 |
| 2.1.10 野生型及疾病相关突变体亚细胞定位的确定 |
| 2.1.11 野生型及疾病相关突变体降解途径的确定 |
| 2.1.12 野生型及疾病相关突变体降解速率的确定 |
| 2.1.13 Neurexin蛋白纯化 |
| 2.1.14 野生型和突变蛋白与neurexin相互作用分析 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 Neuroligin蛋白表达分析 |
| 2.2.2 Neuroligin亚细胞定位 |
| 2.2.3 Neuroligin野生型及突变体降解途径的确定 |
| 2.2.4 Neuroligin野生型及突变体降解速率的确定 |
| 2.2.5 Neuroligin野生型及突变蛋白与neurexin相互作用分析 |
| 2.3 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间主要研究成果 |
| 致谢 |
（8）X-染色体连锁智力障碍相关基因研究进展（论文提纲范文）
| 1 X染色体的概况 |
| 2 XLMR相关基因 |
| 3 几种新发现的XLMR基因 |
| 3.1 甲基CpG结合蛋白2基因 (MECP2) |
| 3.2 肌酸转运蛋白基因 (SLC6A8) |
| 3.3 锌指41基因 (ZNF41) |
| 3.4 神经内分泌DLG3基因 (DLG3) |
| 3.5 神经连接蛋白-4基因 (NLGN4) |
| 3.6 突触素1 (SYN1) |
| 3.7 T3转运基因 (SLC16A2) |
| 4 XLMR基因的特点 |
| 5 展望 |
（9）染色体7q的10个基因与儿童孤独症及RELN与精神分裂症的关联研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 英文缩略词表 |
| 第一章 染色体7q的10个基因与儿童孤独症的关联研究 |
| 前言 |
| 1. 实验仪器及用试剂、耗材 |
| 2. 研究对象与实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 分析与讨论 |
| 5. 结论 |
| 第二章 RELN基因与精神分裂症的关联研究 |
| 前言 |
| 1. 实验仪器及所用试、耗材 |
| 2. 研究对象与实验方法 |
| 3. 实验结果 |
| 4. 分析与讨论 |
| 5. 结论 |
| 参考文献 |
| 综述一 |
| 综述二 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间主要的研究成果 |
（10）儿童孤独症的高危因素及早期特征、血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度、Reelin基因多态性的研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一章 前言 |
| 1.孤独症概述 |
| 2.孤独症的研究现状 |
| 3.孤独症的谷氨酸/γ—氨基丁酸功能紊乱学说 |
| 4.Reelin基因与孤独症 |
| 第二章 儿童孤独症的高危因素和临床特点分析 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 人口学特征 |
| 2.2 儿童孤独症的高危因素比较 |
| 2.3 儿童孤独症的临床特点 |
| 3 讨论 |
| 第三章 儿童孤独症血中谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度测定 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 研究方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料 |
| 2.2 血中谷氨酸浓度、γ-氨基丁酸浓度测定 |
| 3 讨论 |
| 第四章 Reelin基因多态性与儿童孤独症关联分析 |
| 1 对象与方法 |
| 1.1 研究对象及标本的采集 |
| 1.2 材料和方法 |
| 1.2.1 试验材料 |
| 1.2.2 人基因组DNA样本的抽提 |
| 1.2.3 DNA浓度分析和调整 |
| 1.2.4 用TaqMan-PCR方法检测基因型 |
| 1.2.5 DNA测序和序列分析 |
| 1.3 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 四个位点SNPs分型及测序结果图 |
| 2.2 对照组样本进行H-W平衡分析 |
| 2.3 核心家系的传递不平衡分析 |
| 2.4 孤独症组与对照组的基因型和等位基因频率的比较 |
| 2.5 孤独症组与对照组单倍体比较 |
| 3 讨论 |
| 第五章 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 儿童孤独症遗传学研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在读期间发表的学术论文、参与科研及获奖情况 |
四、英国科学家发现孤独症与X染色体有关（论文参考文献）
- [1]染色体微阵列分析在不明原因智力障碍/发育迟缓患儿诊断中的应用研究[D]. 汤镇川. 安徽医科大学, 2021(01)
- [2]孤独症谱系障碍患者外周血miRNA的筛选、验证及其网络调控研究[D]. 陈雁如. 广州医科大学, 2020(01)
- [3]虚拟现实技术在孤独症儿童社会情绪能力干预中的应用[D]. 孙瑜. 东南大学, 2019(05)
- [4]联合多种基因检测技术进行罕见遗传病实验诊断的研究[D]. 喻长顺. 天津医科大学, 2018(01)
- [5]孤独症谱系障碍儿童脑功能网络的早期发育特征[D]. 李艳玮. 东南大学, 2017(12)
- [6]基于全外显子组测序的孤独谱系障碍核心家系基因筛查研究及氟西汀早期处理斑马鱼的行为学改变[D]. 文竹. 上海交通大学, 2016
- [7]NLGN3和NLGN4X与中国人群儿童孤独症的相关性研究[D]. 许晓娟. 中南大学, 2013(03)
- [8]X-染色体连锁智力障碍相关基因研究进展[J]. 张文琴,杨璐,马端. 中国产前诊断杂志(电子版), 2010(03)
- [9]染色体7q的10个基因与儿童孤独症及RELN与精神分裂症的关联研究[D]. 凌捷. 中南大学, 2010(11)
- [10]儿童孤独症的高危因素及早期特征、血浆谷氨酸和γ-氨基丁酸浓度、Reelin基因多态性的研究[D]. 何益群. 中南大学, 2008(12)