(福建省漳州市解放军第一七五医院肺科实验室(厦门大学附属东南医院)福建漳州363000)
【摘要】目的：贝伐单抗是人源化抗VEGF的IgG单克隆抗体，近几年它被用于治疗癌症。但是贝伐单抗胸腔内灌注用于治疗MPE仍然未知。本研究的目的是评估贝伐单抗联合顺铂胸腔内注入治疗是否安全有效的控制MPE。方法：80例NSCLC的MPE患者随机分为两组。第一组接受胸腔注射贝伐单抗（300毫克）与顺铂（30mg）治疗，第二组胸腔内注入顺铂（30mg）治疗，评定两者疗效。收集两组治疗前和治疗后的胸腔积液，用ELISA法测定胸腔积液的VEGF。结果：在80例研究对象，在贝伐单抗组的疗效显著高于顺铂组（85.00%vs.50%，P＜0.05）。联合组针对VEGF阳性的患者治疗效果更佳（P＜0.01）。结论：贝伐单抗联合顺铂胸腔内治疗是安全有效。VEGF的表达水平可以作为MPE贝伐单抗治疗的预后指标。
【关键词】贝伐单抗；灌注；恶性胸腔积液
【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2017）15-0244-03
恶性胸腔积液（MPE）是晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的常见并发症。它可能导致呼吸困难、咳嗽和胸痛，最终影响心脏的正常功能，从而威胁到患者的生存率[1]。由于MPE呈现发病率高、预后差的特点，积极控制恶性胸腔积液的增加，提高患者的生活质量显得十分重要[1,2]。目前治疗MPE患者的模式主要用于局部治疗，如用管道引流后，加入抗肿瘤药物如顺铂、阿糖胞苷、卡铂、依托泊苷化学胸膜固定术和胸腔内注射丝裂霉素、氟尿嘧啶[3-6]。但是目前的治疗模式只能偶尔缓解症状，复发率高达50%。而且对于大多数患者，单一的治疗方法没能达到令人满意的效果。因此，迫切需要一种高度有效的组合疗法。
血管内皮生长因子（VEGF）是内皮细胞特异性生长因子刺激血管生成的，并已被证明是在胸腔积液形成的重要中间体[7–9]。NSCLC的血管内皮生长因子可以增强其与血管内皮生长因子特异性受体的相互作用。VEGF的受体可能进一步刺激癌症和间质细胞血管内皮生长因子的产生。贝伐单抗可促进内皮细胞凋亡及抑制VEGF诱导的血管生成和血管通透性，直接抑制细胞增殖、迁移和血管内皮细胞的分化[10]。不过静脉注射贝伐单抗需要较高的剂量才能达到相应的效果，而且副作用高[16]。本实验研究贝伐单抗联合顺铂灌注治疗恶性胸腔积液，表明贝伐单抗具有协同化疗药物阻断胸水的增长作用[11-15]。具体报告如下：
1.查阅资料与研究方法
1.1病例选择
1.1.1引例2015年1月至2016年1月80例经病理科切片组织细胞确诊的肺癌恶性胸腔积液患者的病例资料，其中男性47例，女性33例，处于50～84岁之间，中位年龄55岁，其中有52例肺腺癌患者，28例肺鳞癌患者。研究对象被随机分为治疗组（贝伐单抗联合顺铂胸腔内注射治疗；n=40，与对照组（顺铂胸腔内注射治疗；n=40）。两组在性别、年龄、临床分期和病理分型上差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.1.2纳入标准包括a）组织学或病理检查证实晚期非小细胞肺癌；b）胸部X线、超声或CT扫描显示单侧或双侧胸腔积液；c）胸腔内无注射抗肿瘤药物或硬化剂；d）Karnofsky评分（KPS）＞60，年龄＞18岁，预计生存时间大于3个月；e）无重要器官系统功能障碍，血细胞计数在正常范围内；f）化疗已停止超过6周之前做这项研究。
1.1.3排除标准a）生物制剂过敏史；b）与其他抗肿瘤药物治疗；c）主要器官功能障碍，如充血性心力衰竭、严重心律失常、心绞痛需要长期服药，心脏瓣膜疾病，心肌梗死和难治性高血压；d）孕妇或哺乳期妇女；e）感染伤口；f）难治性精神疾病史。
1.1.4退出的标准包括a）病人要求退出；b）贝伐单抗治疗相关不良反应；c）疾病进展。此外，贝伐单抗被停止，如果有下列任何一种情况发生：a）伤口裂开，需要干预和并发症；b）严重出血；c）严重动脉血栓；d）高血压危象或高血压脑病；e）可逆性后部白质脑病综合征；f）肾病综合征。
1.2治疗方案
胸腔闭式引流胸水后，研究对象均给予胸腔内注药顺铂30mg加贝伐单抗300mg或单药顺铂30mg。2小时的卧床休息后，研究对象被要求每15分钟翻身一次。每两周给予一次灌注。肿瘤标志物进行了检查，在第一个治疗周期的结束。详细记录治疗后的反应是（每周监测血和B超）。完成3个周期的治疗后进行评估。
1.3评价标准的有效性和安全性
完全缓解（CR）认为是当胸腔积液消失，并稳定至少四周；部分缓解(PR)被认为是当＞50%的胸腔积液消失，症状改善，其余的液体没有增加至少四周；缓解不明显(NC)被认为是当＜50%的胸腔积液消失；进展(PD)被认为是胸腔积液有增加。
1.4统计分析
采用SPSS13.0统计学软件进行统计学分析，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。
2.结果
2.1短期效应
80例入选研究对象有至少完成一个周期的治疗。联合治疗组的反应率为85%（34/40个研究对象），而顺铂单独治疗组为50%（20/40的研究对象）。两组之间有统计学差异（P＜0.05）（表1）。
3.讨论
治疗MPE患者目前的模式主要是局部治疗，如用管道引流后，加入抗肿瘤药物化学胸膜固定术和胸腔内注射注射丝裂霉素、氟尿嘧啶等药物。胸腔内化疗穿透肿瘤的能力只有几毫米[17]，0～66%的有效率常常令人失望[18]。影响癌症患者胸液的重吸收是由于血管或淋巴结转移受阻，并且肿瘤细胞可分泌多种生长因子，导致局部高表达VEGF，从而有助于提高毛细血管通透性和毛细血管积液释放[9,19–22]。
贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体抗VEGF-A，能够特异性阻断VEGF-A与其受体的结合，从而抑制肿瘤组织血管降解。贝伐单抗被批准治疗某些类型转移癌包括结肠癌，乳腺癌,肾肿瘤，多形性胶质母细胞瘤。但目前为止，它还没有被证明是否可以应用于胸腔灌注贝伐单抗治疗非小细胞肺癌的恶性胸腔积液。
在上述的基础上，我们的研究结果表明了贝伐单抗联合顺铂相对于顺铂单药治疗安全有效。在短期效果内它的有效率达85.00%，显著高于顺铂单药治疗（50.00%）。我们还发现高的血管内皮生长因子的表达水平比血管内皮生长因子阴性缓解率高。所以生物检测VEGF的表达水平可能是一个可靠的贝伐单抗治疗的生物指标。
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