周游1高艳杰2徐亚杰3
1..哈尔滨医科大学150081；2.黑龙江省青年医学会附属医院150001；3.黑龙江中医药大学第一附属医院150040
【中图分类号】RQ336.1+5【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-05-331-01
中药新药宝龄胶囊是在中医肾病古籍宫廷秘方及国际上枸橼酸西地那非等相关西药的研究成果基础上，经多年反复实验和研究，而发明的最新一代中药新药。用于治疗阴茎勃起功能障碍及早泄、前列腺增生。现将其临床前及临床研究简述如下。
1、新药名称
宝龄胶囊
2、项目来源
宝龄胶囊源自最新的科研成果，经过数千例的临床验证，并通过众多中医药专家学者的不懈努力，对其剂型工艺不断改革更新，在大量基础实验研究的基础上研制而成的新一代中西药合剂的中药新药。该药具补气壮阳的功效。用于治疗阴茎勃起功能障碍及早泄、前列腺增生，具有显著疗效，临床效果明显优于同类药物。
3、选题依据及意义简述
男性勃起功能障碍（erectiledysfunction，ED），己成为世界范围内普遍关注的男性疾病。严重危害男性健康，影响生活质量。宝龄胶囊的主要西药成分构椽酸西地那非自1998年在美国上市以来，被广泛应用于各种病因引起的ED，并使得人们对性功能障碍有了新的认识，开创了ED治疗的新纪元。2000年7月，该药在我国上市后，广大ED患者也因此获益匪浅。2014年7月1日，该药中国区专利期终止，中国可上市以此药为主要成分的治疗ED药物。至此，亚洲国家均可以此药为药用成分治疗ED。西地那非的疗效已被长期的临床应用所证实，目前，已有75万名医生处方过西地那非，全球有2760万人使用过西地那非。并且，不仅对一般人群疗效显著，而且在对特殊人群的研究中也显示出良好疗效，如合并高血压、糖尿病、心功能不全、肾功能不全患者，前列腺术后患者，脊髓损伤、骨盆骨折等外伤所致的ED患者，另外如帕金森氏病、多发性硬化等特殊人群的成功治疗亦有报道。人类对正常生活以及生活质量要求的日益提高导致该类药物的需求量日益增大。在原来单一西药成分的基础上，加入天然活性成分雪蛙多糖肽、人参皂甙。充分激发人体活力，有效消除同类药品的不良反应和副作用，致力于性福养生，专门针对“亚性福”人群，成就自信健康男人。研制开发绝对安全有效的该类药物，将对人类的健康事业做出非凡的贡献。
4、主要研究项目及结果
4.1制剂工艺研究及结果
根据各组分药性及有效成分的分布，以及生产工艺的可操作性，充分考虑有效成分的高效作用，我们将中药成分人参直接以提取物入药，这样可以提高有效成分人参总皂甙的含量，最大限度减少杂质和污染，保证产品质量。同时雪蛙多糖肽也以无菌精制品入药，然后将枸橼酸西地那非等三部分混合，干燥，装入胶囊后包装。
4.2质量标准研究及结果
根据中国国家食品药品监督管理局《新药审批办法》中质量标准研究和技术要求，在处方、工艺研究的基础上对宝龄胶囊质量标准中的内容进行较全面考查试验。
4.2.1薄层色谱鉴定，利用薄层色谱法对方中的人参所含人参皂苷Rb1、人参皂苷Re、人参皂苷Rf及人参皂苷Rg1等进行鉴别，并用模拟空白试验证明该方法的可靠性，故将人参的薄层色谱鉴定列入正文。
4.2.2含量测定：本品中枸橼酸西地那非为主要药物，我们采用气相色谱法对其进行了含量测定，列入正文。
4.3稳定性研究结果
根据《新药审批办法》的有关规定，对宝龄胶囊进行了初步稳定性试验，室温留样考察18个月，检测结果符合规定，表明宝龄胶囊的质量是稳定的。并确定其产品有效期为3年。
4.4药效学研究结果
4.4.1对动物阴茎勃起的作用及对动物性活动能力影响
本实验采取雌雄合笼的方法，给予雄性大鼠一定的性刺激，雄性大鼠给予宝龄胶囊的高剂量（36mg/kg）、中剂量（12mg/kg）灌胃给药后，能够显著缩短大鼠捕捉潜伏期，提高大鼠捕捉次数。宝龄胶囊高、中和低剂量组给药后，均能非常显著提高动物的爬高次数，缩短爬高潜伏期。上述结果表明宝龄胶囊具有提高雄性大鼠性活动能力的作用，而且其药效强度与剂量呈正比。从结果看，大鼠捕捉活动似乎需要更大的剂量。由于性欲的调动与雌鼠性活动力的影响也很大，虽然雌鼠注射雌激素后性活跃程度不一样，可能对雄性大鼠捕捉行为有一定的影响。而宝龄胶囊高、中、低3种剂量都能显著性提高雄性大鼠的爬高次数和爬高潜伏期。爬高即指性交活动，这与雄性大鼠阴茎的勃起关系更直接，说明宝龄胶囊主要作用于阴茎海绵体血管的平滑肌，即上述作用机制所致。动情期雌鼠给予雄鼠一定的性刺激后，导致了雄鼠阴茎勃起，从而引起雄鼠一系列性活动能力的提高，说明宝龄胶囊不仅作用于动物的阴茎海绵体，对动物的性活动能力也有明显的影响。
4.4.2抗前列腺增生、抗炎、镇痛以及体外抑菌等作用
宝龄胶囊对小鼠由于腹腔注射丙酸睾丸酮药物引起前列腺增生具有明显的抑制作用，对腹腔注射化学药物醋酸后，引起腹腔深部大面积持久的疼痛刺激而产生“扭体”反应次数具有明显的减缓作用，对于二甲苯涂于小鼠耳部内外两侧发生的急性炎性肿胀和山于皮下植入灭菌十棉球引起棉球肉芽肿组织增生具有明显的抑制作用，提示本品具有明显的镇痛、抗炎作用。体外抑菌试验表明，本品对金黄色葡萄球菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌以及大肠埃希菌均具有明显的抑菌作用。
4.5毒理学研究及结果
4.5.1急性毒性试验研究
给药后观察14日内动物死亡及活动情况，结果未发现任何异常反应，动物无一死亡，活动自如，饮食正常，毛有光泽。经计算：小鼠的最大耐受量为临床成人每天最大最的4266.67倍。
4.5.2长期毒性实验研究
本实验结果表明，宝龄胶囊以20.75和4.15mg/kg体重，相当于人临床日剂量（0.42mg/kg）的50和10倍剂量，连续给大鼠灌胃给药13周及停药2周，与空白对照组比较，动物的一般状况、体重、主要脏器系数无明显差异；血液学指标、血液生化学指标检查，各剂量组的大多数检测项目与空白对照组比较，虽有个别检测指标有一定差异，但其测定值仍在正常值范围内，故无实际意义。主要脏器的病理检查表明，组织形态学正常，未见与药物毒性相关的明显病变；停药2周后也未见药物延迟性毒性反应。表明宝龄胶囊没有毒性，临床拟用剂量安全可靠。
5、临床实验研究结果
宝龄胶囊临床观察方案包括：研究目的、病例选择、纳入标准、临床验证方法、疗效标准及观察表格。
5.1宝龄胶囊治疗男性勃起功能障碍临床实验研究
本研究240名受试者纳入疗效分析，主要疗效指标临床总有效率两组间存在显著性差异，宝龄胶囊对不同病因ED的作用能力相近。总评题及性生活成功率显示两组差异有统计学意义。无严重不良反应发生。结果表明：宝龄胶囊为一种安全有效的治疗ED的药物。
5.2宝龄胶囊治疗良性前列腺增生临床实验研究
本实验结果显示，宝龄胶囊治疗12周后IPSS、最大尿流率、前列腺体积及残余尿较治疗前明显改善（P<0.01）疗效与非那雄胺片相当（P>0.05）。服药期问，未见明显的不良反应，无性功能障碍出现。本研究显示，治疗组PSA与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05），考虑宝龄胶囊对PSA影响小，避免了掩盖前列腺癌早期诊断的缺陷，这对预防、治疗前列腺癌有一定意义。
6、作用机理研究
经过大量的实验室研究，课题组从多个角度入手，深层次的探索宝龄胶囊治疗勃起性功能障碍的作用机制，从而发现其与万艾可相比所具备的科学优势，使其成为该领域更佳完善的药物。其主要机制是：
6.1激活性器官血液循环系统，增强性活力。
6.2激活海绵体细胞活性，启动性器官二次发育。
6.3激活脑垂体性爱因子，增强性欲望。
6.4激活巩固身体元气，增强性能力。
6.5激活血压双向调节机能，增强血压平衡能力。
6.6激活性激素分泌系统，增强性寿命。
宝龄胶囊经药效、毒理、药学研究、作用机理研究及临床试验，结果表明，本品安全有效，可控稳定，是治疗男性勃起功能障碍、前列腺增生等症的理想药物，具有极大的推广价值。
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